Есть ли место заместительной терапии гемофилии а у детей в настоящем и будущем?

В последние годы мы наблюдаем революцию в области лечения пациентов с гемофилией А (ГА). Появление новых методов генной терапии ставят перед врачами закономерный вопрос: каковы перспективы классического лечения ГА с применением концентратов факторов? Особенно это касается пациентов с ингибиторной формой ГА (ИГА), для которых до настоящего времени единственной опцией по снижению частоты геморрагических проявлений являлось использование препаратов шунтирующего действия, не позволяющих добиться полного контроля кровотечений. Улучшение результатов лечения больных ИГА было возможно только при полной эрадикации ингибиторов. Наиболее эффективным и безопасным методом, позволяющим избавиться от ингибиторов, является проведение терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ). С появлением эмицизумаба и по-настоящему фантастических результатов его применения у пациентов с ИГА все чаще перед врачами встает вопрос о необходимости проведения ИИТ. Особенно остра эта проблема у детей с ИГА.

Введение

Заместительная терапия остается «золотым стандартом» лечения гемофилии А (ГА), позволившим коренным образом изменить жизнь пациентов. Однако данный вид терапии требует повторных внутривенных введений, а также ассоциирован с формированием ингибирующих антител (ингибиторов). Так, ингибиторы выявляются у 25–40 % ранее не леченных или минимально леченных пациентов. Большинство ингибиторов выявляется в первые 50 дней введений, а риск возникновения ингибиторов сохраняется на протяжении 150 первых введений концентрата. Таким образом, наиболее часто данное осложнение регистрируется у детей в возрасте младше 5 лет. Высокая активность детей, наряду с ограниченным венозным доступом, создает большие трудности в контроле заболевания. При ингибиторной форме ГА (ИГА) купирование кровотечений при применении так называемых препаратов шунтирующего действия (ПШД) в режиме «по требованию» обусловливает повышение частоты кровотечений и инвалидизации. Профилактическое введение ПШД уступает контролю геморрагических проявлений при ГА без ингибиторов, а безопасность такой терапии также не абсолютна. Кроме того, некоторые дети могут иметь особенности индивидуального ответа на тот или иной ПШД, а часть из них – даже требовать комбинированной терапии. Длительное время единственной опцией для выраженного снижения частоты геморрагических проявлений при ИГА являлась эрадикация ингибитора. Данная ситуация резко поменялась с появлением принципиально новых подходов к терапии. При этом многие из них могут применяться для профилактического лечения как ГА, так и ее ингибиторной формы.

Заместительная терапия и профилактика

Эффективность профилактической заместительной терапии при ГА у детей не вызывает сомнений. Ключевым аспектом, ограничивающим адекватную профилактику кровотечений при ГА, является внутривенный путь введения и необходимость частых инфузий, накладывающих бремя на больного и снижающих приверженность к лечению. Необходимость увеличения периода полувыведения экзогенного фVIII стала стимулом для разработки новых концентратов фVIII. При этом увеличение периода полувыведения может достигаться различными путями: как соединением молекулы фVIII со вспомогательным веществом, например Fc-фрагментом или полиэтиленгликолем, или свойством самой молекулы.  Несмотря на кажущееся незначимым увеличение периода полувыведения до 50 % от препарата сравнения, применение данных концентратов позволило снизить количество инфузий до 2 раз в неделю, а в некоторых случаях даже реже. Интересно, что это было достигнуто без потери эффективности: медиана частоты спонтанных кровотечений в большинстве исследований составила менее 1.

Большого интереса заслуживает и новый концентрат рекомбинантного фVIII, который вводится подкожно и использует сразу несколько технологий увеличения периода полувыведения и снижения иммуногенности, позволяющий увеличить период полувыведения до 49,4 ч, что потенциально позволит использовать его 1 раз неделю и даже реже. В настоящее время данный препарат проходит III фазу клинических испытаний.

Новые подходы к лечению гемофилии А

В настоящее время существует целый ряд препаратов, которые используют принципиально иной подход к профилактике и терапии кровотечений как при ИГА, так и при ГА. Первым доступным препаратом нефакторной терапии стал Эмицизумаб, который  представляет собой рекомбинантное гуманизированное биспецифическое моноклональное антитело, которое связывает активированный FIX и FX для восстановления функции свертывания в отсутствие фVIII. Данный препарат вводится подкожно с интервалом от 1 раза в неделю до 1 раза в 4 нед.

Результаты проведенных клинических исследований демонстрируют значимое снижение частоты кровотечений у взрослых и детей как с ГА, так и с ИГА на фоне благоприятного профиля безопасности, что делает применение данного вида лечения привлекательной альтернативой существу-ющим методам терапии.

Действительно, с субъективной точки зрения, лечение пациента с ИГА и тромбофилией высокого риска к которой относится дефицит естественных антикоагулянтов, особенно в случае

развития критического, жизнеугрожающего состояния, представляется нетривиальной задачей. Все это ставит вопрос о безопасности применения новых нефакторных препаратов при ИГА в рутинной клинической практике. С другой стороны, не следует забывать о возможности формирования ингибирующих антител к лекарственным препаратам. Тем не менее на примере эмицизумаба, безусловно, можно констатировать невероятный успех в лечении ГА.

Достижения генной терапии

За последние 10 лет достигнуты значимые успехи и в генной терапии ГА.  Одним из лидеров данного направления в области лечения ГА является препарат valoctocogene roxaparvovec. По результатам промежуточного анализа, применение данного препарата позволяет достичь стойкой ремиссии заболевания на протяжении 5 лет, сопровождающейся минимальными проявлениями геморрагического синдрома и выраженным снижением потребности в заместительной терапии. Несмотря на постепенное снижение экспрессии фVIII со временем, возможность проведения данного лечения у лиц с антителами к используемому вектору и многие другие вопросы, не вызывает сомнений, что генная терапия в обозримом будущем займет свое место в лечении пациентов с ГА.

Заключение

Уже сегодня мы являемся свидетелями революции в лечении пациентов с ГА. При этом общий прогресс достигается не только за счет развития новых технологий, позволяющих обойти дефицит фактора, но и за счет генной терапии, а также разработки инновационных подходов к увеличению периода полувыведения экзогенного фVIII. С одной стороны, применение эмицизумаба позволило изменить жизнь детей с ИГА, а с другой стороны, потенциально расширило границы возможностей применения ИИТ, единственного проверенного временем метода эрадикации ингибиторов, оставляя опцию возобновления патогенетически обоснованной заместительной терапии, в том числе и препаратами с более длительным периодом полувыведения, а, возможно, в перспективе, и генной терапии. В случае же неэффективности ИИТ пациент может продолжить заместительную терапию эмицизумабом.

Таким образом, заместительная терапия при ГА не только остается актуальным методом лечения, но и продолжает развиваться, а проведение ИИТ, особенно с применением концентратов фVIII c высоким содержанием фактора Виллебранда, является привлекательной опцией, позволяющей в дальнейшем расширить варианты лечения пациентов с ИГА, достигших толерантности.

Источник: Есть ли место заместительной терапии гемофилии А у детей в настоящем и будущем?

Жарков П.А.

РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 2022. №3.

17.11.2022