Кишечная микробиота и инверсия сна

Изменения в микробном разнообразии кишечника происходят при недостатке сна и смещении циркадных ритмов, что способно привести к изменениям в структуре и функциях микроорганизмов, живущих в кишечнике. Это, в свою очередь, может привести к изменению в составе и количестве синтезируемых данными микроорганизмами метаболитов (таких как короткоцепочечные жирные кислоты и вторичные желчные кислоты), что способствует развитию хронического воспаления, увеличению массы тела и эндокринным изменениям. В данной статье представлен обзор литературы, посвященный вопросам взаимовлияния микробиоты кишечника и процессов, происходящих во время сна.

Взаимосвязь нарушений сна и кишечной микробиоты

Сон является неотъемлемой частью жизни каждого человека. Согласно рекомендации Национального общества по сомнологии и медицине сна, взрослым людям требуется от 7 до 9 ч сна в ночное время суток. Хроническая депривация сна неблагоприятна для здоровья и влечет за собой повышенные риски возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета 2-го типа, некоторых раковых заболеваний и пр.

Также длительное нарушение сна имеет и кумулятивные нейрокогнитивные эффекты: нарушение внимания и снижение времени быстрой реакции. Бессонница является предиктором возникновения депрессии, тревоги, злоупотребления алкоголем. Показано, что уменьшение количества рекомендуемого времени ночного сна и частые ночные пробуждения в периоде новорожденности в дальнейшем приводят к увеличению риска возникновения ожирения и бронхиальной астмы. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), более 1/3 (37,1%) взрослых в Соединенных Штатах спят менее 7 ч ночью. Данные по Российской Федерации в литературе отсутствуют.

Выделяют два компонента физиологического сна: фазы быстрого (REM) и медленного сна (NREM), доля которых составляет примерно 20–25 и 75–80% от общего времени сна. Поддержание цикла сна/бодрствования осуществляется посредством эндокринной регуляции, мелатонина, максимальная секреция которого приходится на ночное время суток, обусловливая процессы засыпания и поддержания сна. Однако мелатонин регулирует также и ритмы потребления пищи, отвечая совместно с другими нейропептидами (пептидом YY, грелином и лептином) за возникновение чувств голода и насыщения.

В последнее десятилетие активно изучается связь нарушения сна и заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ввиду того что нарушение микробиоты кишечника связано с развитием колоректального рака, широкого спектра нервно-психических расстройств (депрессия, болезни Альцгеймера и Паркинсона, аутизм, рассеянный склероз), что позволяет предположить, что кишечная микробиота влияет на различные функции и развитие головного мозга. Микробиота играет важную роль в патогенезе таких хронических заболеваний, как ожирение, метаболический синдром, сердечно-сосудистые болезни и воспалительные заболевания кишечника. От состава кишечной микробиоты зависит поддержание иммунитета и гомеостаза, микробиота каждого человека имеет свой уникальный состав и динамически меняется на протяжении всей жизни.

Наиболее чувствительна к воздействию неблагоприятных факторов неонатальная кишечная микробиота в периоды новорожденности и младенчества. Любые манипуляции, характер родов, степень зрелости, медикаментозная терапия, в том числе и антибактериальная терапия, при воздействии на процессы контаминации ЖКТ новорожденного ребенка приводят к инверсии количественно-качественных характеристик микробиоты, уменьшению ее разнообразия, несмотря на консервативный, ограниченный состав микробиома ребенка раннего возраста. Тем не менее, это делает ребенка более подверженным инфекционным и неинфекционным заболеваниям — как в раннем возрасте, так и в будущем.

Микробная колонизация кишечника начинается внутриутробно и продолжается приблизительно до 3 лет. Установлено, медицинские вмешательства в анте-, пери- и постнатальный периоды приводят к снижению обилия бифидобактерий и представителей семейства Bacteroidaceae и увеличению числа микроорганизмов рода Clostridium и энтеробактерий. В проведенном исследовании отмечено, что раннее воздействие антибиотиков имело длительные последствия для формирования иммунитета и процессов обмена веществ. При этом чем раньше назначались антибиотики, тем значительнее были выражены метаболические изменения.

В норме в кишечной микробиоте преобладают грамположительные Firmicutes и грамотрицательные Bacteroidetes. Показано, что дисбаланс в соотношении Firmicutes/Bacteroidetes тесно связан с развитием ряда патологий. Группой ученых под руководством I. Moreno-Indias (2015) было проведено сравнительное исследование, описывающее изменения фекальной микробиоты у экспериментальных моделей двух групп. Первая группа подвергалась интермиттирующей гипоксии, моделирующей синдром обструктивного апноэ сна, и находилась на обычной диете, а вторая подвергалась интермиттирующей гипоксии, но находилась на диете с высоким содержанием жира. У моделей первой группы отмечалось увеличение в соотношении Firmicutes/Bacteroidetes, которое, в свою очередь, было связано с увеличением относительной численности бактерий, продуцирующих лактат, и снижением относительной численности бактерий, продуцирующих КЦЖК. Кроме того, вследствие длительной фрагментации сна изменяется пищевое поведение, что способствует развитию ожирения и метаболических нарушений.

Изменение микробиоты кишечника приводит к увеличению проницаемости кишечника, а также к развитию системного воспаления и воспаления жировой ткани, что сопровождается формированием резистентности к инсулину. R.P. Smith и соавт. показали, что сбалансированная высокая численность бактерий родо Bacteroidetes/ Firmicutes положительно коррелировала с эффективностью сна, в то время как численность бактерий только рода Bacteroidetes имела отрицательную корреляцию с фрагментацией сна. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что составляющие эти семейства микроорганизмы способны модулировать циркадный ритм и потребление пищи, которые, в свою очередь, оказывают влияние на качество ночного сна. C. Benedict и соавт. также обнаружили, что частичная депривация сна изменяет соотношение между этими двумя родами. Однако S.L. Zhang и соавт. не смогли найти никаких изменений в соотношении бактерий этих двух родов после депривации сна.

В 2019 г. группой исследователей было показано, что интермиттирующая гипоксия и фрагментация сна могут вызывать нарушение микробиоты кишечника у человека: продемонстрированы изменения в кишечной микробиоте в виде снижения уровня бактерий, продуцирующих КЦЖК, и повышения уровня патогенных микроорганизмов. Это приводило к изменениям кишечного эпителиального барьера, повышению кишечной проницаемости, локальному и системному воспалению различной интенсивности, метаболическим заболеваниям. Помимо этого, исследователи отмечают параллельное влияние микробиоты кишечника — не только на пищеварительную, метаболическую и иммунную функции организма, но и на регуляцию сна и психическое состояние человека. Это достигается путем тесного взаимодействия составляющих оси «микробиота – кишечник – мозг» с эмоциями, физиологическим стрессом и циркадными ритмами. А на режим сна влияют такие факторы, как изменение кишечной проницаемости, работа иммунной системы, возникновение воспаления, аккумуляция энергии и бактериальное разнообразие. R.M. Voigt и соавт. обнаружили, что мутации генов, ответственных за циркадные ритмы, вызывают дисбиоз кишечника, что усугубляется нарушением пищевого поведения.

Смещение циркадных ритмов, депривация сна и сменный график работы могут изменять экспрессию генов циркадных ритмов и структуру микробного сообщества кишечника. X. Liang и соавт. обнаружили, что два основных компонента кишечной микробиоты, Bacteroidetes/Firmicutes, проявляли в течение суток циклические изменения, которые были связаны с биологическими часами и полом хозяина. Нарушение сна также приводит к изменению фекальных уровней бактериально модифицированных метаболитов, включая желчные кислоты.

Показано, что разнообразие и количество микроорганизмов, составляющих микробиоту кишечника, в особенности таких типов, как Bacteroidetes и Clostridia, циклично колеблются в зависимости от степени освещенности. В эксперименте ученые изучали микробиоту кишечника у моделей, часть которых подвергалась регулярной смене цикла «день/ночь» («свет/темнота»), а другая часть постоянно находилась в темноте. Экспериментальные модели, пребывавшие в темноте, теряли ритмическую перистальтику кишечника, и у них наблюдалось обилие Clostridia. В то время как в первой группе изменений не обнаружено. Также было показано, что депривация сна и связанное с этим снижение уровня мелатонина приводят к дисфункции кишечного барьера.

У таких экспериментальных моделей наблюдалось значительное повышение уровня норадреналина и снижение мелатонина в плазме крови. В соответствии со снижением уровня мелатонина наблюдалось снижение антиоксидантной способности, снижение противовоспалительных цитокинов и повышение провоспалительных цитокинов, что в дальнейшем

приводило к повреждению слизистой оболочки толстой кишки.

Высокопроизводительное пиросеквенирование 16S рРНК показало, что степени α- и β-разнообразия микробиоты толстой кишки были ниже у экспериментальных моделей, лишенных сна, особенно количество Akkermansia и Bacteroides spp. В то же время количество патогенных бактерий рода Aeromonas было заметно увеличено. Введение дополнительной добавки мелатонина в дозах 20 и 40 мг/кг в сутки способствовало обратному росту симбионтных штаммов микроорганизмов, снижению числа патогенных бактерий, купированию дисбиоза кишечника, репарации поврежденной слизистой оболочки толстой кишки. Ученые пришли к выводу, что дисфункция кишечного барьера может быть результатом снижения уровня мелатонина, а не инверсии ночного сна как такового.

 

Депривация сна и микроРНК

Помимо особенностей микробиоты и ее продуктов метаболизма, в механизмах депривации сна могут принимать участие и другие факторы эпигенетической регуляции экспрессии генов. В частности, микроРНК человеческого, бактериального и пищевого происхождения. Показано, что депривация сна значительно изменяет профили метилирования ДНК и, соответственно, синтез РНК, в том числе микроРНК. С другой стороны, микроРНК участвуют в регуляции циркадных ритмов, которые регулируют циклы сна и бодрствования. Нарушение биогенеза микроРНК может привести к изменению циркадных ритмов и потенциально повлиять на когнитивные способности. У пациентов с депрессией и поздней бессонницей были обнаружены генетические варианты микроРНК miR-182, которые вызывают ингибирование экспрессии белков циркадных часов CLOCK и DSIP. Кроме того, нарушение экспрессии miR-182, наряду с miR-132 и miR-124, наблюдается при депривации фазы парадоксального сна и приводит к нарушению гиппокамп-зависимой долговременной памяти. В то же время заметно изменяется синтез фактора роста BDNF (нейротрофический фактор, вариант транскрипта 6), который участвует в консолидации памяти во время сна. Кроме того, miR-132 является ключевым путем для связи циркадного ритма и ритма когнитивных способностей. Депривация сна также нарушает содержание микроРНК let-7b, miR-125a и miR-138. Считается, что индукция эпигенетических процессов, вызванных депривацией сна, осуществляется сигнальными каскадами, регулирующими синаптическую пластичность. Нарушение сна часто встречается при тревожных расстройствах, связанных со страхом. Такие микроРНК, как miR-132 и miR-144-Зр, играют важную роль как в генерации страха, так и в подавлении воспоминаний о нем. В то же время нарушение экспрессии miR-132 наблюдается при депривации сна и сопровождается когнитивными дисфункциями.

Таким образом, ряд исследователей не без оснований полагают, что повышение риска воспалительных, метаболических и неврологических заболеваний связано с инверсией или хроническим дефицитом сна. Депривация ночного сна способствует замедлению активации противовоспалительного ответа. Существует двусторонняя тесная связь между нормальным сном, выработкой мелатонина и разнообразием микробиоты кишечника и ее метаболитов, включая микроРНК. Влияние депривации сна на формирование и в последующем функционирование микробиоты кишечника неоспоримо, так же как и влияние состава кишечной микрофлоры на качество ночного сна. Понимание механизма взаимодействия и взаимовлияния сна и микробиоты кишечника позволит разработать эффективные методы профилактики и коррекции микроэкологических нарушений и связанных с ними заболеваний в разные периоды жизни.

 

 

Источник: Кишечная микробиота и инверсия сна.

Хавкин А.И., Новикова В.П., Трапезникова А.Ю.

Педиатрическая фармакология. 2022;19(4):336–341.

27.02.2023