Многообразие неврологических нарушений и трудности диагностики наследственных нарушений гликозилирования
Цель исследования.
Представить многообразие клинических проявлений патологии нервной системы и трудности диагностического поиска при наследственных нарушениях N-гликозилирования I типа (CDG-синдромах I типа).
Материалы и методы.
В исследование включены 5 пациентов: 1 с PMM2-CDG (CDG-Ia, болезнь Жакена) и 4 с ALG1-CDG (CDG-1k) из 2 неродственных семей. Фенотип пробандов оценивался с использованием данных клинических осмотров, лабораторных и инструментальных обследований, консультаций врачей-специалистов, результатов аутопсии и гистологических исследований образцов органов умерших лиц. Для проведения изоэлектрического фокусирования трансферрина (ИЭФТ) и определения активности арилсульфатазы А (АрА) использовали образцы сыворотки крови пробандов и здоровых сибсов. Молекулярно-генетические исследования образцов ДНК пациентов и их родителей проведены методами высокопроизводительного секвенирования (NGS) и секвенирования по Сэнгеру (СС).
Результаты и обсуждение.
У пробанда 1 с рождения отмечали срыгивания, мышечную гипотонию, гипорефлексию. В возрасте 2 мес. отмечены отставание в психо-моторном развитии, мышечная гипотония, сходящееся косоглазие, бульбарные нарушения, черепно-лицевые дисморфии, инвертированные соски, линейные участки атрофии подкожно-жирового слоя на голенях, локальное отложение жировой ткани в области щек, врожденный порок сердца, увеличение печени, диффузные изменения в паренхиме почек. В возрасте 3 мес. выявили гипоплазию мозжечка. При лабораторном обследовании: повышение активности АрА, трансаминаз, концентрации тиреотропного гормона в сыворотке крови. При ИЭФТ – аномальный профиль гликозилирования. При СС гена PMM2 у пациентки были выявлены патогенные мутации p.Gly57Arg и p.Agr141His и установлен диагноз PMM2-CDG.
Родители пробандов 2, 3 и 4 обратились за медико-генетическим консультированием в связи с рождением дочери, умершей на 45 сут. после рождения. Состояние ребенка с момента рождения было крайне тяжелым: отмечались судорожный синдром, гипоальбуминемия, отечный синдром, нарастающие явления полиорганной недостаточности. По результатам аутопсии: дисплазия шейного отдела спинного мозга (СМ), отек головного мозга (ГМ), мелкоочаговые постгипоксические кровоизлияния в оболочки ГМ и СМ, в сосудистые сплетения, субэпендимальные отделы вещества ГМ, отек мягких тканей головы, лица, нижних конечностей, бронхопневмония, геморрагический синдром с мелкоочаговыми кровоизлияниями в легкие, почки и надпочечники, асцит, гепатоспленомегалия, серозный гепатит. Далее в семье родились еще 2 детей, у которых с рождения наблюдались мышечная гипотония, гипорефлексия, судорожный синдром, отеки вследствие гипоальбуминемии, геморрагический синдром, черепно-лицевые дисморфии. У пациентов зафиксировано повышение активности АрА, трансаминаз, снижение концентрации тироксина, холестерина, альфа-1-антитрипсина. Оба ребенка умерли на 1-м году жизни.
При аутопсии: отек мягкой мозговой оболочки, значительное снижение массы мозжечка, уменьшение числа мотонейронов в зубчатом ядре мозжечка, оливах продолговатого мозга, выпадение мотонейронов в передних рогах шейного и грудного отделов СМ, интерстициальные кровоизлияния в легкие, гидроперикард, асцит. При NGS у родителей пациентов выявлены варианты в гене ALG1, описанные в литературе как патогенные: p.Ser258Leu – у матери, у отца – p.Phe394Leu. Компаундное гетерозиготное носительство этих мутаций было подтверждено СС у одного их умерших детей. При ИЭФТ образца сыворотки крови, полученного от этого ребенка, был выявлен аномальный профиль изоформ трансферрина. На основании результатов исследования случаи заболевания в семье классифицированы как ALG1-CDG.
У пробанда 5 заболеванием манифестировало в 3 мес. возникновением судорог. При обследовании выявлена асимметрия свода черепа, расширение ликворных пространств, асимметричная вентрикуломегалия, повышение активности трансаминаз. Cо временем отмечалась выраженная задержка психо-моторного развития, частота судорожных приступов нарастала, прогрессировали явления атрофии вещества ГМ. В 2 года диагностированы: прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с корково-подкорковой атрофией мозга, выраженным нарушением психо-речевого, моторного развития, фармакорезистентной эпилепсией. ДЦП атонически-астатическая форма. Смешанная гидроцефалия с умеренной диффузной атрофией вещества ГМ. Субклинический гипотиреоз. Расходящееся косоглазие. Анемия легкой степени. Гепатопатия. При NGS (CeCat, Germany) выявлены ранее не описанные варианты в гене ALG1: p.Glu288Glyfs*23 и p.Thr261Ala.
При исследовании сыворотки крови выявлено повышение активности АрА, аномальный профиль изоформ трансферрина и установлен диагноз ALG1-CDG. CDG-синдромы I типа имеют распознаваемый фенотип, который характеризуется доминированием в клинической картине разнообразной неврологической симптоматики и сочетанием поражения нервной системы с патологией внутренних органов, костно-мышечной, эндокринной, иммунной, кроветворной систем, органа зрения, характерными дисморфиями, изменениями кожи и подкожной клетчатки.
Заключение
Ввиду редкости и недостаточной осведомленности врачей о наследственных нарушениях N-гликозилирования I типа эта специфическая картина часто остается неузнанной. В описываемых случаях клинический фенотип CDG- синдрома I типа был распознан только у пробанда 1. У пациентов 2, 3 и 4 «ключом к диагнозу» стали разнонаправленные изменения сывороточных гликопротеинов: АрА, трансаминаз, тироксина, холестерина, альфа-1-антитрипсина, косвенно свидетельствующие о нарушениях процессов гликозилирования в организме. У пробанда 5 вероятность наследственного нарушения гликозилирования до получения результатов NGS не обсуждалась. Целесообразно включать в обследование всех пациентов с признаками поражения нервной системы ИЭФТ или определение активности АрА в сыворотке крови в качестве скринирующего теста на CDG-синдромы I типа.
Гусина А.А., Гусина Н.Б., Румянцева Н.В., Калинина Е.А., Мотюк И.Н., Бойша А.С., Зиновик А.В., Мясников С.О., Кульпанович А.И.
Сборник тезисов и материалов XXIV конгресса с международным участием давиденковские чтения. Под редакцией проф. Клочевой Е.Г., проф. Голдобина В.В. СПб.: 2022. – 396 с.
11.05.2023