Поражения органов и систем у детей, родившихся от матерей с острой цитомегаловирусной инфекцией

В ходе исследования проведены анализ соматического и неврологического статуса новорожденных, клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг детей на первом году жизни с реализацией и без реализации врожденного инфекционного заболевания (ВИЗ). Катамнестически наблюдали 30 детей, рожденных от данной группы матерей (20 – с подтвержденным ВИЗ, 10 – без симптомов ВИЗ). Катамнестически наблюдали 30 детей, рожденных от данной группы матерей (20 – с подтвержденным ВИЗ, 10 – без симптомов ВИЗ).

Введение

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) представляет значительный интерес ввиду широкого распространения и отсутствия методов специфической профилактики. Проблема своевременного предотвращения реализации врожденных инфекционных заболеваний (ВИЗ) в настоящее время остается одной из самых актуальных во всем мире.

Частота встречаемости различных ВИЗ варьирует, от 0,2 до 10% и выше от числа живорожденных детей в зависимости от изучаемой группы и применяемых методов. Развитие врожденной патологии плода и новорожденного неразрывно связано с наличием инфекционного агента в организме матери, что обусловливает необходимость оценки состояния здоровья женщины во время беременности с целью выявления потенциальной угрозы трансмиссии инфекционных агентов от матери к ребенку.

По данным разных источников, от 25 до 55% случаев врожденной ЦМВИ происходит при первичном инфицировании беременных, около 20% – при повторном заражении матери, от 2 до 8% – при реактивации вируса. Также есть сведения, что частота повторного заражения и реактивации вируса суммарно составляет от 70 до 75%. Авторы сообщают, что степень тяжести заболевания и частота осложнений не коррелируют с фактом первичного или повторного инфицирования матери ЦМВ. Летальный исход при развитии врожденной инфекции составляет около 4–5%.

Согласно клиническим рекомендациям «Нормальная беременность», принятым в Российской Федерации, беременную рекомендовано обследовать только на вирус иммунодефицита человека-1/2 (ВИЧ), вирус гепатита В, С при 1-м визите и в III триместре беременности, а на вирус краснухи однократно при 1-м визите в I или II триместре беременности. Повторное обследование беременных проводят лишь по показаниям, что не позволяет оценить степень риска развития инфекционного заболевания у них и у детей.

Для диагностики ВИЗ в антенатальный период используют лабораторные исследования крови, мочи, слюны беременной для выявления генетического материала вирусов и их антигенов или маркеров иммунного ответа (специфические антитела, авидность), методы визуализации, чаще всего ультразвуковое исследование (УЗИ) плода, редко – магнитно-резонансную томографию (МРТ). Полученные результаты позволяют предположить течение инфекционного заболевания у матери и оценить состояние плода. Для подтверждения ВИЗ у плода с 21-й недели беременности могут выполняться инвазивные процедуры (амнио-, кордоцентез), полученный от плода биоматериал исследуется, как правило, молекулярно-генетическими методами.

Цель исследования – оценка клинико-лабораторной характеристики поражения органов и систем у детей, родившихся от матерей с острой ЦМВ-инфекцией.

Материал и методы

С 1 января по 30 сентября 2021 г. в различных родовспомогательных учреждениях Санкт-Петербурга наблюдали 30 беременных. Критерии включения в исследование: беременные с ОРВИ-подобными заболеваниями (ринит, фарингит, трахеит) на сроке с 28-й недели беременности с положительными результатами определения антител классов IgM и IgG к ЦМВ и отсутствием маркеров ВИЧ-инфекции.

Критерии исключения из исследования: отсутствие ОРВИ-подобных заболеваний (ринит, фарингит, трахеит) у женщин на сроке с 28-й недели беременности и/или положительных антител класса IgM и IgG к ЦМВ либо выявление у них ВИЧ-инфекции и/или сочетанных инфекций, включенных в TORCH-комплекс.

Все беременные (n=30) проходили первый скрининг на сроке 11–14 нед, были осмотрены гинекологом, им выполняли УЗИ плода, лабораторное обследование в объеме, рекомендованном клиническими рекомендациями «Нормальная беременность». По результатам УЗИ плода у 8 беременных были выявлены нарушения на сроке 30–34 нед гестации в виде фетоплацентарной недостаточности III степени (n=2), отека плода (n=2), гидроцефалии (n=5), микроцефалии (n=1). Из них 2 беременные с подтвержденной острой ЦМВИ подписали добровольное информированное согласие и получали противовирусную терапию (валганцикловир) off-lable; двум проведено внутриутробное переливание крови плоду из-за развития интерстициального отека – неиммунной водянки плода, 4 беременных отказались от проведения противовирусной терапии. В течение беременности 20 женщинам, включая прошедших курс противовирусной, патогенетической терапии и отказавшихся от нее, выполняли УЗИ плода 1 раз в 2 нед для исключения развивающейся патологии.  Несмотря на подтверждение диагноза острой ЦМВИ, у 10 беременных динамическое наблюдение с применением УЗИ плода и допплерометрии не проводили.

В период с 10 февраля 2021 г. по 30 сентября 2022 г. в катамнезе наблюдали 30 детей, рожденных от женщин с ОРВИ-подобными заболеваниями во время беременности и положительными антителами класса IgM и IgG к ЦМВ. Группу с признаками ВИЗ, такими как малая масса тела для гестационного срока, микроцефалия, желтуха, гепато- и/или спленомегалия, неврологические симптомы, нейросенсорная тугоухость (НСТ), хориоретинит, изменения в ликворе с выявлением ДНК ЦМВ, составили 20 детей и без симптомов ВИЗ – 10 детей. Подтверждение диагноза ВИЗ проводилось согласно клиническим рекомендациям «Врожденная цитомегаловирусная инфекция» (2022 г.).

Наблюдаемые дети в течение первого года жизни осматривались специалистами: неонатологом, педиатром, инфекционистом, неврологом, хирургом, офтальмологом, оториноларингологом, ортопедом и стоматологом. Проведены: УЗИ внутренних органов и головного мозга в 1 мес жизни новорожденного; исследование сыворотки крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) на антитела классов IgM и IgG к антигенам вируса простого герпеса (ВПГ) 1, 2-го типа, вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ), ЦМВ, парвовируса; определение ДНК ЦМВ и парвовируса в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В возрасте 3, 6, 12 мес у детей определяли антитела классов IgM и IgG к антигенам ЦМВ методом ИФА и ДНК ЦМВ методом ПЦР.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного исследования у 12 (40%) наблюдаемых беременных с ОРВИ-подобными заболеваниями была подтверждена острая ЦМВИ, что, по-видимому, связано с критериями включения пациентов и малой выборкой. У 8 (40%) матерей детей с ВИЗ беременность сопровождалась хронической фетоплацентарной недостаточностью начиная с 28-й недели гестации. Патологическое течение беременности в этой группе женщин могло быть связано как с острым инфекционным процессом, так и с хроническими заболеваниями репродуктивных органов, но срок обнаружения говорит в пользу инфекционного процесса.

Экстренное родоразрешение проведено у 2 пациенток (по одной из обеих групп) вследствие развития острой гипоксии плода в связи с фетоплацентарной недостаточностью III степени. Во 2-й группе (10 детей без признаков ВИЗ) фетоплацентарная недостаточность была выявлена у 1 матери (10%).

В группе детей с ВИЗ при рождении тяжелое состояние регистрировалось в 30% случаев, средней тяжести – в 50%, удовлетворительное состояние – в 20%. У 1 ребенка с ВИЗ, рожденного путем кесарева сечения, тяжесть состояния была обусловлена течением заболевания и морфофункциональной незрелостью. Состояние средней тяжести детей без признаков ВИЗ отмечено у 30% (р>0,05), удовлетворительное – у 70% (р>0,05). Ребенок без ВИЗ после оперативного родоразрешения – в состоянии средней тяжести за счет недоношенности и морфофункциональной незрелости. Тяжесть состояния детей преимущественно была обусловлена острой дыхательной недостаточностью на фоне респираторного дистресс-синдрома (РДС), гемодинамических нарушений и неврологической симптоматики.

Известно, что ЦМВ способен поражать центральную нервную систему (ЦНС), а также другие органы, особенно тропен к ретикулоэндотелиальной системе. Частыми клиническими проявлениями манифестной формы ЦМВИ (10–15% всех случаев врожденной ЦМВИ) являются петехиальная сыпь, желтуха, гепато-, сплено-, гепатоспленомегалия, хориоретинит и микроцефалия. Лабораторно при манифестной форме врожденной ЦМВИ выявляют признаки поражения гепатобилиарной и ретикулоэндотелиальной систем, включающие прямую гипербилирубинемию, тромбоцитопению и повышение уровня печеночных трансаминаз более чем у половины пациентов. При проведении нейровизуализации примерно у 50–70% новорожденных с манифестной формой обнаруживают патологические изменения, из которых наиболее распространенными являются внутримозговые кальцификаты.

Для новорожденных с врожденной ЦМВИ характерен синдром задержки внутриутробного роста плода. Антропометрические данные при рождении соответствовали гестационному возрасту только у 11 (55,5%) новорожденных с симптомами ВИЗ, в то время как при отсутствии симптомов ВИЗ – у 8 (80%).

Дыхательные нарушения, обусловленные РДС, наблюдали у 3 (15%) новорожденных, пневмония диагностирована у 4 (20%) детей с ВИЗ. Среди детей без реализации ВИЗ только у 1 (10%) ребенка была отмечена интерстициальная пневмония, подтвержденная рентгенологически.

У детей с неврологической симптоматикой ВИЗ менингоэнцефалит был зарегистрирован у 2 (10%), легкое и среднетяжелое ишемическое повреждение ЦНС у 14 (70%) детей, внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) отмечали у 12 (60%) детей. У детей без признаков ВИЗ регистрировали легкую церебральную ишемию у 2 (20%), ВЖК легкой степени тяжести – у 2 детей (20%). По данным многих исследований в области неонатологии, основной антенатальной причиной ВЖК являются ВИЗ, хотя и отмечают, что в подавляющем большинстве случаев ВЖК является постнатальным феноменом, а основные неблагоприятные прогностические факторы – недоношенность с гестационным сроком до 34 нед. В группе детей с ВИЗ диагноз ВЖК подтверждался в 1–2-е сутки жизни, что позволяет предполагать инфекционную этиологию ВЖК.

Таким образом, согласно полученным данным и результатам проведенных исследований в мире, у большинства новорожденных (около 90%) отсутствуют патогномоничные признаки врожденной ЦМВИ, что затрудняет своевременное проведение диагностики и терапии, не позволяя предупредить развитие осложнений, в том числе НСТ и нарушения развития ЦНС, однако большинство из них имеют отсроченные последствия.

При наблюдении за детьми в течение 1 года параметры физического развития у детей без симптомов ВИЗ в подавляющем большинстве были средними гармоничными (8 из 10, 80%), такие же показатели отмечены у 13 из 20 (65%) детей с признаками ВИЗ. Дисгармоничное развитие с реализацией ВИЗ отмечено у четверти детей (25%) и лишь у 1 (10%) ребенка в группе сравнения. Развитие выше среднего наблюдалось у 10% детей в обеих группах

В структуре соматической патологии у детей с ВИЗ поражение ЦНС встречалось у 13 (65%) и почти в половине случаев (45%) нейтропения, тогда как в группе сравнения обе патологии выявлялись у 1 (10%) ребенка. Такие заболевания, как хориоретинит, гепатит, бронхолегочная дисплазия (БЛД), анемия, врожденные пороки развития, НСТ, встречались только у детей с ВИЗ соответственно с частотой 20; 15 (гепатит и БЛД) и 5% (анемия, врожденные пороки развития, глухота). У детей с ВИЗ достоверно чаще регистрировалось поражение ЦНС (φ=0,0067; p<0,05).

Врожденная ЦМВИ является одной из ведущих причин НСТ (около 25% всех случаев), ее частота у новорожденных с манифестной формой ЦМВИ варьирует от 22 до 65%, а пр и – от 6 до 23%.

У детей с инаппарантной формой заболевания риск развития НСТ составляет в среднем 10–15% в основном в течение первых 2–5 лет жизни, при этом у половины наблюдается двустороннее снижение слуха от легкой степени до полной глухоты, часто с прогрессирующим течением и/или отсроченным началом. Патология органов зрения выявляется на первом году жизни примерно у 10% детей с манифестной формой врожденной ЦМВИ, чаще это хориоретинит и/или атрофия зрительного нерва.

В большинстве случаев дети с ВИЗ во втором полугодии жизни имели средние показатели физического развития, при этом у них сохранялись неврологическая симптоматика, остаточные явления хориоретинита, поражения других органов и систем, включая нейтропению и НСТ, требующую оперативного лечения и наблюдения сурдологом.

При выявлении неиммунного отека плода и ЦМВИ у беременных после проведения внутриутробной трансфузии компонентов крови плоду отмечался регресс отека, что позволяло сохранить беременность. Дети родились до срока, на 32-й неделе гестации, при обследовании у них была диагностирована среднетяжелая форма врожденной ЦМВИ (ДНК ЦМВ выявлена в крови, слюне, моче и ликворе), что потребовало проведения противовирусной терапии, однако исход заболевания к 1 году жизни был благоприятным.

Противовирусную терапию получали беременные с подтвержденной ЦМВИ без признаков неиммунного отека плода, в то же время регистрировалась угроза развития менингоэнцефалита (признаки гидроцефалии). В результате данного курса лечения дети рождались в срок с признаками врожденной ЦМВИ, к 1 году психомоторное развитие детей соответствовало норме.

Заключение

По результатам проведенного исследования в структуре соматической патологии у детей с ВИЗ достоверно чаще диагностировали поражение ЦНС (65%), другие проявления ВИЗ отмечались не более чем в 50% случаев: в 45% случаев – нейтропения, в 20% – хориоретинит, в 15% – гепатит и БЛД, в 5% – анемия, врожденные пороки развития, НСТ. Для исключения ЦМВ у беременных с ОРВИ-подобным заболеванием рекомендуется проводить лабораторную диагностику и УЗ-скрининг, а при наличии показаний – инвазивную диагностику (амнио-, кордоцентез). При подтверждении острой ЦМВИ решается вопрос о необходимости противовирусной терапии. В случае развития неиммунной водянки плода требуется переливание крови плоду. Данное обследование и своевременное назначение противовирусной и патогенетической терапии направлено на предотвращение рождения детей с тяжелыми органными нарушениями и улучшение исходов ВИЗ.

Источник: Поражения органов и систем у детей, родившихся от матерей с острой цитомегаловирусной инфекцией Рогозина Н.В., Васильев В.В., Иванова Р.А., Ушакова Г.М., Безверхая Н.С.

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. С. 57–64.

DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-2-57-64 

22.08.2023