• Вконтакте
  • YouTube
Как вступить?

Дозирование лекарственных средств в педиатрии: возможные подходы

Дозирование лекарственных средств (ЛС) остается одной из важных проблем современной педиатрии. Недостаточное количество клинических исследований, уязвимые популяции пациентов (недоношенные новорожденные, пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью, дети с избыточной массой тела) и высокий риск полипрагмазии создают дополнительные сложности для практикующих врачей. В настоящем обзоре представлено описание используемых в настоящее время подходов к дозированию ЛС у детей.

Введение

Залогом эффективного и безопасного применения лекарственных средств (ЛС) принято считать в том числе и выбор правильного режима дозирования для отдельного пациента или группы больных. В педиатрии информация по дозированию ЛС может быть получена из клинических исследований с участием детей или после экстраполяции данных клинических исследований у взрослых на педиатрическую популяцию.

Клинические исследования проводят в тех случаях, когда полученной во взрослой популяции информации недостаточно или ее получить вообще невозможно: ЛС планируют использовать только по показанию у детей; известны или предполагаются возрастные особенности эволюции заболевания и ответа на терапию; показана зависимость между концентрацией ЛС в крови и его эффективностью; эффективные концентрации ЛС для детей неизвестны или однозначно не определены.

Экстраполяция данных, полученных во взрослой популяции, на детей может быть выполнена с использованием фармакометрических методов, разработанных на стыке клинической фармакологии, биостатистики, фармакологии и математического моделирования. Основные характеристики и закономерности происходящих в организме процессов описывают математическими формулами и уравнениями для создания компьютерных моделей, с помощью которых можно имитировать и прогнозировать недостающие необходимые данные. К тому же применение методов фармакометрии, моделирования и симуляции, используемых при выборе критериев включения/невключения в клинические исследования (определение групп пациентов с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций, выявление факторов, способных влиять на фармакокинетические и фармакодинамические характеристики), биомаркеров, дозирования ЛС, может повысить эффективность клинических исследований у детей, увеличить вероятность регистрации ЛС регуляторными органами и обеспечить персонализированный подход к подбору доз в отсутствие исследований в особых популяциях пациентов.

В настоящее время применяют следующие подходы фармакометрии:

  • фармакокинетический анализ (аллометрическое масштабирование, физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование и популяционная фармакокинетика);
  • фармакодинамический анализ (оценка степени воздействия, биомаркеров, нежелательных лекарственных реакций);
  • моделирование и симуляция (анализ «экспозиция – реакция»);
  • экспертная оценка результатов фармакогенетических исследований;
  • количественная системная фармакология (идентификация мишеней, определение групп пациентов, отвечающих / не отвечающих на лечение, определение системного ответа на лечение по конечным точкам, оценка прогнозирования ответа на лечение в новых парадигмах дозирования, оценка комбинированной терапии);
  • моделирование прогрессирования заболевания;
  • моделирование на основе данных реальной клинической практики.

Фармакокинетический анализ

Аллометрическое масштабирование. Долгое время при выборе дозы в педиатрии использовали метод простого аллометрического линейного масштабирования, основанный на корректировке дозы, используемой у взрослых, путем соотнесения размера тела с фармакометрическими параметрами (клиренс креатинина, объем распределения). Данный метод по сей день используется в клинической практике

Было отмечено, что при применении линейных методов аллометрического масштабирования

для подбора доз терапевтических белков у детей в возрасте старше 1 года не удается достичь пиковой концентрации ЛС, сопоставимой с таковой у взрослых. Это ведет к увеличению иммуногенности терапевтических белков и потере ответа на терапию из-за образования антител к ним. К тому же при применении метода нелинейного аллометрического масштабирования возрастает риск получения неэффективных доз из-за сложности математических расчетов.

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование использует данные об изменениях физиологических процессов (скорости эвакуации содержимого желудка, всасывания веществ в кишечнике, активности изоформ цитохромов печени, зрелости клубочковой и канальцевой систем) в ходе роста и развития организма и учитывает физико-химические характеристики исследуемого ЛС. При этом для создания физиологически обоснованной фармакокинетической модели не учитывают показатели каждого органа и ткани организма. С исследовательской целью фармакокинетическое моделирование применяется при выборе стартовой дозы и режима дозирования, в клинических исследованиях ЛС, фармакокинетика которых зависит от степени

развития ферментных систем организма и особенностей всасывания, для определения клиренса терапевтических белков. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование применяют для расчета дозы у детей с учетом характеристик пациента, которые могут влиять на взаимодействие лекарств (особенности метаболизма, сопутствующие заболевания), а также для прогнозирования межлекарственных взаимодействий.

Такие модели стали полезным инструментом в разработке лекарств, особенно при отсутствии необходимых данных об их фармакокинетике. Большинство ЛС, при разработке которых использовали физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование, предназначены для лечения инфекционных, онкологических и неврологических заболеваний. При этом в период

с 2012 по 2018 г. количество таких лекарств значительно увеличилось: в 16 раз для инфекционных заболеваний и в 12 раз — для онкологических.

Популяционная фармакокинетика

При популяционном моделировании фармакокинетики ЛС используют нелинейное моделирование фармакокинетических параметров для каждого субъекта (пациента или добровольца) с последующей оценкой их усредненных значений и вариабельности. В ходе популяционного моделирования для получения данных для конкретного пациента применяют средние значения рассчитанных фармакокинетических параметров.

Преимуществом данного подхода считают отсутствие необходимости учета физиологических особенностей отдельных индивидуумов. Популяционное моделирование находит свое применение при изучении лекарственных взаимодействий и в педиатрической популяции, что объясняется возможностью анализа разреженных данных с ограниченным числом наблюдений, к тому же преимуществом данного метода является возможность включения в клиническое исследование меньшего количества субъектов. В моделях популяционной фармакокинетики эффект лекарственных взаимодействий может быть включен как категориальная ковариата. Помимо этого, популяционное моделирование используется для определения режима дозирования путем сравнения показателей фармакокинетики детской и взрослой популяций.

Моделирование и симуляция анализ «экспозиция – реакция»

При выборе режима дозирования возникает необходимость анализа развития дозозависимых эффектов ЛС. Существующие методы оценки зависимости «экспозиция – реакция» («экспозиция» здесь в значении «доза ЛС») и расчета среднеэффективной дозы предполагают формирование базы данных, включающей пары показателей — действующих на однородные группы доз и частоты эффектов. Для оценки зависимости «доза – эффект» и для поиска среднеэффективной дозы используют способ Спирмена – Кербера, метод Рида и Менча, пробит-метод и регрессионный анализ.

Анализ «экспозиция – реакция» применяют у детей с почечной недостаточностью, основываясь в расчетах на информации о почечной недостаточности у взрослых. Однако различия в классификации степеней почечной недостаточности у детей и взрослых усложняют создание моделей в связи с отсутствием универсальной стратификации тяжести заболевания. Для решения этой проблемы применяют расчет скорости клубочковой фильтрации с поправкой на площадь поверхности тела и использование данных фармакокинетики, полученных в исследованиях у взрослых пациентов. Примером является применение формулы Шварца у детей в возрасте до 12 лет, в соответствии с которой вместо массы тела учитывают площадь поверхности тела. К тому же для прогнозирования клиренса ЛС и экстраполяции данных от взрослых необходимо учитывать такие биомаркеры, как цистатин С и сывороточный креатинин.

Экспертная оценка результатов фармакогенетических исследований

Фармакогеномика изучает генетическую основу межиндивидуальных различий чувствительности к ЛС, эффективности и токсичности ЛС. Использование знаний фармакогеномики в клинической практике ускорилось с ростом доступности генетического тестирования и появлением рекомендаций по дозированию ЛС в зависимости от генетических особенностей пациента. Разработка последних ведется в рамках нескольких проектов: Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium; CPIC, https://cpicpgx.org/), База данных по фармакогеномике (Pharmacogenomics Knowledge Base; PharmGKB, https://www.pharmgkb.org/), Сеть фармакогеномных исследований (Pharmacogenomic Research Network; PGRN, https://pgrn.org/), проект Каталог полногеномных исследований ассоциаций (GWAS (genome-wide association studies) Catalog, https://www.ebi.ac.uk/gwas/) и проект BabySeq (рандомизированное исследование, которое изучает медицинские, поведенческие и экономические преимущества интеграции геномного секвенирования в уход за здоровыми и больными новорожденными, https://www.babyseqproject.org/).

Лекарственные препараты с действующими рекомендациями по дозированию, основанными на данных фармакогенетического тестирования, широко используют в педиатрической практике. Так, в исследовании, проведенном L.B. Ramsey и соавт., показано, что по крайней мере одно ЛС, рекомендованное Консорциумом по внедрению клинической фармакогенетики для назначения с учетом генетических особенностей пациента, получали 8–11 тыс. на 100 тыс. педиатрических пациентов.

В завершение важно отметить, что при генетическом прогнозировании переносимости ЛС необходимо учитывать действие и негенетических факторов, таких как зрелость процессов почечной элиминации  Применение в педиатрической практике фармакогенетических подходов к дозированию ЛС ограничено малочисленностью исследовательских данных. Как следствие, ряд клинических рекомендаций по фармакогенеическому дозированию не могут широко использоваться в клинической практике или должны применяться с осторожностью.

Использование данных реальной клинической практики

Прецизионное дозирование ЛС и определение потенциальной пользы/риска применения лекарственного препарата могут быть выполнены на основе данных реальной клинической практики. Последние — это данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и/или к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников.

Важным источником информации для точного дозирования ЛС являются ЭМК — совокупность электронных персональных медицинских записей, собираемых, хранящихся и используемых в рамках одной медицинской организации. Использование ЭМК резко возросло в последние годы, они доступны во многих странах мира и скоро станут универсальным средством сбора и хранения данных пациентов. Доступность ЭМК упростила сбор данных, обеспечила легкий доступ к большему количеству сведений о здоровье пациентов и показателях фармакокинетики при гораздо меньших затратах в сравнении с контролируемыми клиническими испытаниями. Тем не менее, использование данных ЭМК сопровождает ряд проблем, связанных с большим количеством данных и переменных, которые необходимо проанализировать для обеспечения точности, качества и полноты сведений. Соответственно некачественные и неполные данные могут стать причиной принятия неверных решений, связанных с дозированием ЛС у пациентов с редкими заболеваниями.

Важным ограничением использования данных электронных карт является высокий риск систематической ошибки, связанной с выбором доз на основе мнения врача и его клинического опыта, что может приводить к недостижению целевых эффективных концентраций в плазме крови или, наоборот, к достижению токсических концентраций. Таким образом, подобрать эффективные и безопасные дозы ЛС на основании реальных данных по-прежнему потенциально проблематично, поскольку трудно контролировать влияние вмешивающихся факторов. Вместе с тем данные ЭМК особенно полезны при необходимости оценки эффективности и безопасности ЛС при лечении редких болезней.

Моделирование и симуляция для разработки лекарственных средств

В 2021 г. клиническими фармакологами из Центра оценки и исследования лекарственных средств FDA (Сenter forDrug Evaluation and Research, США) был проведен анализ применения фармакометрических подходов в программах разработки педиатрических ЛС с 201 по 2020 г. Установлено, что стандартные подход к выбору стратегии дозирования ЛС (аллометрическое масштабирование) по-прежнему остаются основными при разработке педиатрических ЛС и применяются почти в 50% случаев. Только в 7% для выбора начальной дозы использовались подходы моделирования и симуляции.

При этом в США текущий уровень одобрения ЛС, изученных в педиатрических исследованиях, является обнадеживающим (из 275 программ разработки ЛС для детей, поданных в FDA, были зарегистрированы 210). Однакокаждое четвертое исследование заканчивалось добровольным отказом от подачи документов на регистрации ЛС или отказом в регистрации регуляторными органами. В этой связи целью будущих педиатрических исследований вопросов дозирования ЛС может стать создание единого алгоритма для выбора метода моделирования с целью снижения риска неудач разработки ЛС по причине неверно подобранных доз.

Заключение

Для целого ряда заболеваний успех лечения напрямую зависит от выбора оптимального режима дозирования ЛС. Обеспечить правильность такого выбора можно с учетом физиологических, патофизиологических и онтогенетических особенностей пациентов, а также фармакокинетических характеристик ЛС. Однако правильный выбор дозы остается трудной задачей для медицинских работников, прежде всего врачей-педиатров. На этом фоне, по данным анализа, проведенного Л.С. Намазовой-Барановой и соавт. (2010, 2022) существует выраженный дефицит клинически доказанных данных по применению ЛС в педиатрической практике. Литература по клинической фармакологии содержит множество научно обоснованных рекомендаций по дозированию с использованием различных формул и коэффициентов, принципов экстраполяции и фармакометрии. Несмотря на большое количество методов фармакометрии для определения режима дозирования у детей, простое аллометрическое масштабирование по-прежнему остается самым часто используемым методом и находит свое применения в различных областях педиатрической практики, в том числе при подборе доз ЛС для детей. Этот упрощенный подход не всегда точен. При этом, назначая лекарственные препараты пациентам любой возрастной группы, необходимо учитывать, что «средняя доза» не обязательно является оптимальной дозой для конкретного пациента.

Источник: Дозирование лекарственных средств в педиатрии: возможные подходы.

Колбин А.С., Радаева К.С.

Вопросы современной педиатрии. 2023;22(4):289–297.

https://doi.org/10.15690/vsp.v22i4.2593

01.09.2023