Динамика уровня фекального кальпротектина у новорожденных высокого риска некротизирующего энтероколита

Введение

Некротизирующий энтероколит (НЭК) — тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) новорожденных, представляющее собой выраженное воспаление кишечной стенки, которое может приводить к ее некрозу, перфорации и перитониту. НЭК диагностируется у 7–8% новорожденных, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, при этом частота летальных исходов среди новорожденных с НЭК составляет 20–30%.

Наиболее часто НЭК встречается у детей гестационного возраста (ГВ) менее 33 нед, что объясняется морфо-функциональной незрелостью, слабой адаптацией иммунной системы, низкой способностью отграничивать воспалительный очаг, нарушением колонизации кишечника, воздействием антенатальных факторов риска. Ранние клинические симптомы НЭК неспецифичны, в связи с чем в настоящее время ведется активный поиск новых биомаркеров, способствующих прогнозированию и ранней диагностике НЭК. Одним из таких маркеров является фекальный кальпротектин (Cp) — кальций- и железосвязывающий белок, который содержится в нейтрофилах, моноцитах и энтероцитах. При возникновении процессов воспаления, высвобождаясь в просвет кишечника, Cp оказывает антибактериальное и антимикотическое действие.

Измерение уровня Cp широко используется при диагностике воспалительных заболеваний ЖКТ в педиатрической практике и у взрослых пациентов, однако результаты исследований Ср у новорожденных детей крайне малочисленны и противоречивы. Отсутствуют референсные значения для новорожденных различного гестационного и постконцептуального возраста. Значения данного маркера широко варьируют в зависимости от ГВ и постнатального возраста.

Цель исследования Оценить клиническую значимость измерения уровня Cp при реализации НЭК у новорожденных детей различного ГВ.

Материалы и методы

Проведено пилотное проспективное когортное исследование.

Критерии включения: 1) новорожденные высокого риска реализации НЭК (ГВ < 33 нед и/или масса тела < 1500 г); 2) новорожденные умеренного или низкого риска (ГВ≥ 33 нед) и с подозрением на реализацию НЭК.

Критерии исключения: 1) множественные пороки развития; 2) хромосомные аномалии; 3) наследственные болезни обмена веществ.

Все дети родились в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» в период с 1 сентября 2021 по 1 сентября 2022 г. и поступили в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных № 2 в первый час жизни. У всех детей высокого риска реализации НЭК, (группа I; n = 39) отбор биоматериала (кал) проводился на 3-и, 7-е сут жизни (с.ж.) и при реализации НЭК, если начало заболевания отмечалось позже 8-х с.ж. У детей умеренного и низкого риска НЭК (группа II; n = 11) измерение уровня Ср проводилось при появлении подозрения на развитие НЭК. Исследование уровня Ср проводилось на анализаторе NS-Prime (Alfresa Pharma Corp., Япония). Все пациенты наблюдались до достижения ими постконцептуального возраста 44 нед или до выписки из стационара.

Диагноз НЭК выставлялся на основании модифицированной шкалы Bell. В зависимости от реализации НЭК дети каждой группы были разделены на подгруппы Ia и IIa (есть НЭК) и Ib и IIb (нет НЭК). Сравнение значений Ср проводилось внутри групп между подгруппами, а также между Ia vs IIa. Помимо абсолютных значений Ср, в группе I оценивалась его динамика (ΔCp2-1) — разница между значениями показателей второй (7-е с.ж.) и первой пробы (3-и с.ж.).

Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ.  Проверку нормальности распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса, Шапиро – Уилка, а также показатели эксцесса и асимметрии.

Во всех подгруппах отмечалось распределение, отличное от нормального, для выявления статистической значимости различий использовали непараметрический U-критерий Манна – Уитни. Результаты представлены как медиана (Ме) и минимальное и максимальное значения (Min–Max). Различия считали достоверными при уровне значимости p < 0,05. Номинальные данные представлены в виде соотношения (число пациентов с изучаемым признаком / общее число пациентов и %). При анализе номинальных переменных (частоты явления) применялись критерий χ2 Пирсона, χ2 Пирсона с поправкой Йетса, точный критерий Фишера. Оценка качества диагностической модели проводилась с помощью ROC-анализа (receiver operating characteristic) по площади под характеристической кривой в координатах «Чувствительность» и «1-Специфичность». Значение площади приведено с 95% доверительным интервалом (ДИ). При расчете операционных характеристик пороговый уровень выбирали, исходя из требования максимальной суммарной чувствительности и специфичности. 95% ДИ для операционных характеристик рассчитывали на основании распределения χ2.

Результаты

Подгруппы детей Ia (есть НЭК, n = 9) и Ib (нет НЭК, n = 30) статистически не различались по ГВ, полу, оценке по шкале APGAR, методу родоразрешения и частоте антенатальной стероидной профилактики. У 7 из 9 детей дебют НЭК произошел до 14-х с.ж. Статистически значимых различий в уровнях Cp на 3-и и 7-е с.ж. между подгруппами Ia и Ib не было. Однако было выявлено, что у детей без НЭК отмечалось снижение уровня Cp на 7-е с.ж., в то время как у детей с реализацией НЭК, наоборот, происходило его повышение (разница значений между первой и второй пробами (ΔСр2-1)).

При проведении ROC-анализа площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза НЭК и ΔCp2-1, составила 0,933 с 95% ДИ 0,79–1,0. Полученная модель является статистически значимой (p < 0,001).

Пороговое значение ΔCp2-1 в точке отсечки равно 110 μg/g. При ΔCp2-1, равном или превышающем данное значение, прогнозировался высокий риск НЭК. Чувствительность и специфичность метода составили 80 и 100,0% соответственно.

В группе II (ГВ > 33 нед) развитие НЭК отмечено у 4 детей (подгруппа IIa), у 7 диагноз НЭК не был подтвержден (погруппа IIb). При сравнении уровней Ср между подгруппами IIa и IIb различий не выявлено. При реализации НЭК значения Ср в подгруппe Ia (НЭК есть, ГВ < 33 нед) были выше, чем в подгруппе IIa (НЭК есть, ГВ > 33 нед), однако разница не достигла статистической значимости (Ме = 1472 μg/g, Min–Max 99–5904 vs Ме = 367,5 μg/g, Min–Max 102–2367; p > 0,05).

Заключение

В ходе пилотного проспективного исследования выявлено, что однократное измерение Cp у новорожденных любого ГВ неинформативно в отношении прогнозирования и диагностики НЭК. Исследование динамики уровня Ср на 7-е с.ж. по сравнению с 3-ми с.ж. может рассматриваться как перспективный неинвазивный метод прогнозирования реализации НЭК у недоношенных новорожденных ГВ менее 33 нед. При сравнении между группами в случае реализации НЭК показатели Ср у детей ГВ менее 33 нед превышают таковые у детей более старшего ГВ.

Источник: Динамика уровня фекального кальпротектина у новорожденных высокого риска некротизирующего энтероколита.

Пупышева А.Ф., Савельева Е.И., Пискунова В.В., Ленюшкина А.А., Никитина И.В., Гончарук О.Д., Крог-Йенсен О.А.

Педиатрическая фармакология. 2023;20(1):51–55.

doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i1.2529

19.10.2023