Прогнозирование нарушений костного метаболизма у недоношенных детей

Недоношенные новорожденные страдают остеопенией, которую ученые связывают с недостаточностью витамина D. Его дефицит приводит к нарушению развития, успешность которого зависит от первых лет жизни. С учетом роста числа рожденных после экстракорпорального оплодотворения недоношенных детей возникает вопрос риска возникновения у них недостаточности витамина D.

Введение

Характеристики метаболизма витамина D у младенцев в период новорожденности и, в частности, у недоношенных новорожденных в литературе представлены недостаточно. Нет единого мнения касательно оптимального уровня метаболита витамина D кальцидиола (25(ОН)D) у детей с достаточным весом при рождении и у недоношенных детей, однако представлено сравнение уровней витамина D у недоношенных детей и взрослых.

Ученые указывают, что именно недостаточный гестационный возраст, перенесенная асфиксия / гипоксия и продолжительное парентеральное питание являются факторами возникновения остеопении (рахита или метаболической болезни костей) у детей. Наличие у недоношенных детей недостаточности витамина D в неонатальном периоде коррелирует с развитием остеопении в последующем. Ряд исследователей указывают на неблагоприятное воздействие недостаточности витамина D на формирование центральной нервной и других систем. Назначение витамина D при остеопении в дозе больше чем 1000 ЕД/сут многие авторы считают нецелесообразным. В первую очередь специалисты рекомендуют определять уровни 25(ОН) D в крови для установления остеопении недоношенных и в связи с уровнями рекомендовать соответствующее лечение. Для установления уровней 25(ОН)D служат следующие показания: присутствие у младенца признаков клинически значимой гипокальциемии, симптомов врожденного рахита и метаболического заболевания костей; случаи возможного риска развития дефицита витамина D;  получение витамина D в дозе выше профилактической; вес новорожденных менее 1000 г.

Недостаточность витамина D является важным фактором для изучения костного метаболизма у недоношенных детей, в том числе рожденных методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). При сравнении состояния здоровья детей после одноплодной беременности и зачатия естественным путем и после ЭКО отмечено, что у последних на первом году жизни достоверно чаще выявлялись признаки неблагоприятного соматического здоровья, в частности болезни органов дыхания, эндокринной системы, нарушения метаболизма, пищеварения, состава крови, функции кроветворных органов, кожи и подкожной клетчатки, пищеварения, мочеполовой системы. Необходимо дальнейшее выявление факторов риска формирования нарушений здоровья детей, рожденных после ЭКО. Ранняя диагностика, в том числе посредством анализа уровня 25(ОН)D, нарушений костного метаболизма у детей раннего возраста, особенно у рожденных методом ЭКО, изучена недостаточно.

Цель исследования – установить факторы риска и разработать прогностические таблицы по недостаточности и дефициту витамина D у недоношенных новорожденных первых трех лет жизни, родившихся методом экстракорпорального оплодотворения и естественным путем.

Материалы и методы

Были изучены недоношенные дети первых трех лет жизни, родившиеся преимущественно от одноплодной беременности (или многоплодной с количеством плодов не более трех) после ЭКО (n = 189). Новорожденные основной группы были подразделены на 2 подгруппы с учетом веса при рождении. В подгруппу 1 и 2 вошли дети (n = 52 и n = 49), рожденные посредством ЭКО

с весом 1000–1500 г (очень низкая масса тела – ОНМТ) и менее 1000 г (экстремально низкая масса тела – ЭНМТ) соответственно. Группа сравнения включала детей, рожденных естественным путем с аналогичной массой тела – с ОНМТ / ЭНМТ (n = 46 и n = 42 соответственно).

Исследования были проведены с ноября 2017 г. по март 2020 г. В процессе проведения научной работы осуществлялось детальное исследование клинических и анамнестических данных матерей и их детей с применением метода анкетирования родителей, ретроспективного анализа медицинской документации касательно развития недоношенных детей (амбулаторная карта – форма 112/у, история развития новорожденного – форма 097/у). На этапе опроса матерей применяли авторскую разработанную анкету, направленную на выявление биолого-социальных факторов риска.

Забор крови осуществлялся 3 раза (в 3, 12 и 24 мес.). Анализ 25(ОН) выполняли с учетом норм (нг/мл): 30–80 (норма), 20–30 (пограничное состояние), 10–20 (дефицитное состояние), менее 10 нг/мл (тяжелый дефицит). Согласно собранному анамнезу, мамы недоношенных детей принимали поливитамины, в которых содержание витамина D составляло 400–500 МЕ. Доза назначаемых препаратов холекальциферола недоношенным детям в проведенном исследовании составила 1500 МЕ до года и 1000 МЕ в последующем.

Критерии включения в исследование: возраст 3–36 мес., недоношенность детей (срок гестации 24–34 нед.), в целом удовлетворительность состояния  здоровья, согласие родителей на забор крови, рождение с помощью ЭКО и естественным путем (группа сравнения), масса тела при рождении менее 1500 г. Исследуемые дети наблюдались в кабинете катамнеза ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница» г. Уфа.

Из исследования исключались: доношенные дети, с тяжелыми пороками развития, дети старше 3 лет, рожденные при многоплодной беременности (более трех плодов), с активным рахитом и при отказе родителей.

Определение уровня 25(ОН)D сыворотки крови выполнялось методом хемилюминесцентного иммуноанализа.  Лабораторные методы биохимического анализа крови (паратиреоидного гормона – ПТГ, кальцитонина, щелочной фосфатазы – ЩФ) проводились с помощью реактивов «Human» посредством аппарата «BS‑300». Исследование кальция осуществлялось на газоанализаторе фирмы «RADIOMETER» с помощью реактивов «RADIOMETER».

Для определения костной резорбции исследовали содержание С-концевых телопептидов (С-КТП) в крови иммуноферментным методом (тест «Serum CrossLaps One Step ELIS» фирмы «Osteometr Bio Tech», Дания). Интерпретация показателей проводилась в соответствии

с рекомендациями авторов (Ивашикина Т.М., Котова Т.Н., Омарова П.Ш. и др.).

Результаты и обсуждение

Обеспеченность витамином D недоношенных детей и детей, рожденных методом ЭКО, является важным элементом для роста. Сравнили группы детей по лабораторным показателям костного метаболизма. В результате сравнения данных, не выявлено достоверных различий между

результатами показателей костного метаболизма у недоношенных детей, рожденных посредством ЭКО (подгруппы 1 и 2) и естественным путем (подгруппы 3 и 4) с ОНМТ и ЭНМТ соответственно. При этом видно, что анализ 25(ОН)D в 3 мес. у всех исследованных групп в среднем показал дефицитное состояния, кроме 1-й (дети с ОНМТ после ЭКО), где отмечено пограничное состояние. Исследование годовалых детей показало, что уровень 25(ОН)D у всех повысился до пограничного состояния, а в 2 года выявлена нормализация уровня исследованного биомаркера.

Анализ уровня 25(ОН)D в сыворотке крови недоношенных детей, рожденных методом ЭКО и естественным путем, проведен с учетом сопоставимости исследованных групп по весу и росту между собой. В связи с полученными данными, что в 3 мес. у исследованных детей в целом

выявлено преобладание дефицита (60,3%) витамина D, в возрасте до одного года им был назначен витамин D в дозе 1500 МЕ в сут. В соответствии с лечением можно наблюдать изменение уровня витамина D с возрастом ребенка. В возрасте 1 год количество детей с выраженным дефицитом 25(ОН)D значительно (в 12,6 раза) уменьшилось, при этом отмечен рост доли детей с нормальным

и недостаточным содержанием метаболита витамина D. Небольшой недостаток 25(ОН)D у некоторых исследованных детей показал незначительное снижение уровня маркера, что свидетельствует об улучшении показателей по сравнению с результатами в 3 мес. Дефицит витамина D на первом году жизни у исследованных недоношенных детей, по-видимому, связан с интенсивным набором веса и недостаточностью витамина в период интенсивного роста и развития детей.

В связи с полученными данными по наличию дефицита витамина D посредством анализа его метаболита (25(ОН)D) были дополнительно исследованы лабораторные показатели костного метаболизма, которые характеризовались сниженными значениями, а именно С‑концевые телопептиды коллагена I типа, уровень кальцитонина и кальция у всех исследованных групп в год. Показатели недостоверно отличались друг от друга, однако у недоношенных детей с ЭНМТ, рожденных методом ЭКО (подгруппа 2), результаты находились на уровне 0,73 ± 0,07; 3,35 ± 0,94; 2,26 ± 0,20 соответственно, т. е. были наиболее низкими по сравнению с группами детей, зачатых естественным путем и детей с ОНМТ после ЭКО. При этом уровни паратиреоидного гормона и щелочной фосфатазы в этой же группе недоношенных детей были повышены – 21,56 ± 4,01; 376,04 ± 141,45 соответственно. Несмотря на недостоверность различий, следует учитывать тот факт, что у глубоконедоношенных детей могут формироваться костные метаболические нарушения (остеопения недоношенных), что было подтверждено ранее другими авторами.

Из 58 изучаемых параметров статистическая программа выбрала 7 значимых факторов, влияющих на уровень витамина D, к которым относились: уровень кальцитонина и паратиреоидного гормона, характер питания детей, гестационный возраст на момент рождения, размер окружности грудной клетки (ОГК), головы (ОГ), вес и рост при рождении. Итак, именно эти параметры отражают различные аспекты состояния детского организма до года и являются пригодными для анализа факторов риска и построения прогностических таблиц. Для этих показателей осуществлялся расчет ОР и определялся 95% ДИ этого параметра, а также расчет ПК при наличии фактора (ПК+) и его отсутствии (ПК–).

В целом не было выявлено достоверных отличий влияния метода зачатия на лабораторные показатели костного метаболизма недоношенных детей и поэтому далее указаны факторы риска и результаты устранения недостаточности и дефицита витамина D для недоношенных детей во всех исследованных группах.

Установлено также, что уровень 25(ОН)D прямо пропорционально коррелировал с увеличением назначаемой дозы витамина D. Назначение препаратов холекальциферола недоношенным новорожденным, родившимся с ОНМТ (менее 1500 г), на первом году жизни

в профилактической дозе 1500–2000 МЕ/сут, а с года до 3 лет – 1000 МЕ/сут статистически значимо улучшает обеспеченность витамином D без возникновения передозировки.

В дополнительных исследованиях выявлены признаки, коррелирующие с недостаточным уровнем витамина D, которые расположены ниже в порядке убывания по степени корреляции (коэффициент «С»):

■ Функциональные нарушения нервной системы, проявляющиеся в начальных симптомах заболевания (в виде беспокойства, плаксивости, нарушений со стороны сна, вздрагиваний во сне, выраженной потливости). С = 0,49.

Рост в 3 мес. менее 40 см. С = 0,42.

Искусственная вентиляция легких после рождения более 4 сут. С = 0,42.

Костные изменения (в виде деформации головы, килевидной деформации грудной клетки). С = 0,35.

Вес в 6 мес. жизни ребенка от 4800 до 5000 г. С = 0,30.

Объем груди в 6 мес. от 36 до 40 см. С = 0,10.

В отношении дополнительных характеристик недоношенных детей рассмотрен только коэффициент корреляции, не предпринимались попытки исследования их прогностического значения, однако в перспективе можно исследовать ряд признаков как факторов следствия недостатка витамина D более детально.

Выводы

Недостаточность витамина D определена у 67,7 ± 4,8% недоношенных младенцев на первом году жизни. На втором году жизни при постоянном приеме витамина D в дозе 1000 МЕ/сут уровень 25(ОН)D стабилизировался до нормальных показателей (1-я подгруппа – 42,57 ± 6,81; 2-я подгруппа – 40,51 ± 7,53; 3-я подгруппа – 42,82 ± 6,89 и 4-я подгруппа – 40,81 ± 7,66). Наиболее чувствительной группой в отношении формирования недостаточности витамина D считаются недоношенные дети на искусственном и смешанном вскармливании.

Факторы, связанные с ЭКО, не показали статистически достоверного воздействия на возникновение дефицита витамина D у недоношенных детей. Для семейных врачей, участковых педиатров и неонатологов предложена практичная в применении прогностическая таблица, направленная на индивидуальную оценку риска возникновения нарушений костного метаболизма у недоношенных младенцев, рожденных с ОНМТ (до 1500 г).

Источник: Прогнозирование нарушений костного метаболизма у недоношенных детей.

Дружинина Н.А., Мерзлякова Д.Р., Вахитова Г.А., Гилязова Г.Г., Шакирова Л.Г., Хайретдинова Т.Б.

Медицинский совет. 2023;17(1):8–14.

https://doi.org/10.21518/ms2022-018.

26.10.2023