Семейный вариант гипопитуитаризма

Гипопитуитаризм (гипоталамо-гипофизарная недостаточность) — эндокринное заболевание, которое характеризуется отсутствием или снижением синтеза нейрогормонов гипоталамуса, полным или частичным отсутствием секреции одного или более гормонов гипофиза. Гипопитуитаризм (конституциональный или идиопатический) чаще проявляется дефицитом соматотропного гормона (СТГ), изолированным или сочетающимся с нарушением образования других тропных гормонов, поэтому клинически это заболевание характеризуется отставанием в росте, а также совокупностью разнообразных гормональных нарушений, связанных с нарушением синтеза других тропных гормонов (АКТГ, ТТГ, АДГ, гонадотропинов), которая бывает заметна с раннего возраста.

В России общая заболеваемость по гипопитуитаризму составляет 11,4 на 100 тысяч детской популяции. Причины развития гипоталамо-гипофизарной недостаточности могут быть врожденными и приобретенными. Генетически детерминированные формы обусловлены различными мутациями в генах, кодирующих синтез как гормона роста (GH1, GHRH-R), так и других гормонов аденогипофиза (POU1F1 (PIT1), PROP1, HESX1 и др). Мутации в этих генах возникают либо спорадически, либо имеют наследственный, семейный характер, когда низкорослость ребенка сочетается с отягощенным семейным анамнезом, то есть низким ростом у ближайших родственников. Врожденные варианты, в том числе семейный, диагностируются после исключения приобретенных форм гипопитуитаризма, связанных с опухолями, травмами, инфекциями и инфильтративными болезнями.

Тип врожденного варианта гипоталамо-гипофизарной недостаточности, в свою очередь, обуславливает выбор лечебной тактики: при изолированном дефиците СТГ необходима монотерапия соматотропным гормоном, при множественном дефиците гормонов — комбинированная терапия СТГ, тироксином, вазопрессином и др.

К сожалению, приходится констатировать, что педиатры не всегда обращают внимание на информативность рутинных антропометрических показателей, что ведет к поздней диагностике заболеваний, сопровождающихся задержкой роста, в том числе и гипопитуитаризма. Своевременная верификация диагноза — это своевременно назначенная заместительная терапия гормонами (СТГ, тироксином), способствующая оптимальному росту и развитию ребенка.

Клинический случай №1

Пациентка С., 13 лет 7 мес. Диагноз основной: «гипофизарный нанизм (гипопитуитаризм: соматотропная недостаточность, семейный вариант, вторичный гипотиреоз)». Диагноз сопутствующий: «атопический дерматит (детская форма), период нестойкой ремиссии. Нарушение осанки по сколиотическому типу».

Из анамнеза жизни известно, что девочка родилась от первой беременности, протекавшей на фоне токсикоза, анемии и обострения хронического пиелонефрита, первых срочных родов. При рождении: масса — 3850 г, рост — 52 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. На первом году жизни наблюдалась врачом-неврологом в группе риска по развитию гипоксически-ишемической энцефалопатии, риск не реализовался. Наследственный анамнез отягощен, так как по линии отца отмечен низкий рост у родственников. Девочка привита по индивидуальному плану, родители отказались от прививки против вирусного гепатита В, проведения диагностических проб: реакции Манту, Диаскин-теста. За весь период жизни 2–3 раза в год болела острыми респираторными заболеваниями. В возрасте 6 лет ребенок был поставлен на учет к аллергологу в связи с атопическим дерматитом детской формы, периода нестойкой ремиссии. В возрасте 3–4 лет родители обратили внимание на то, что девочка отстает от сверстников, не прибавляет в росте, однако обратились к педиатру с этой жалобой только в возрасте 6 лет.

При осмотре: рост 95 см (норма 114 см), вес 14 кг. Физическое развитие низкое, соответствует возрасту трехлетнего ребенка, гармоничное по массе. Девочка осмотрена врачом-эндокринологом ГБУЗ АО «ДГП №4», выявлена инфантильность черт: тонкий, высокий голос,

тонкая кожа, детские пропорции тела. Был заподозрен гипофизарный нанизм (клинически). Для уточнения диагноза ребенок был направлен на обследование в профильное эндокринологическое отделение ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н. Н. Силищевой». В отделении было проведено полное обследование (общеклиническое, липидный спектр, кровь на гормоны, рентгенография кистей рук (костный возраст соответствовал 2–2,5 годам), УЗИ щитовидной железы, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ почек, ЭКГ) — без патологии.

В медико-генетической консультации ребенку проведено цитогенетическое исследование. По результату обследования установлен нормальный женский кариотип (46 ХХ, без цитологических данных за хромосомную патологию).

Пациентка была осмотрена генетиком, выставлен диагноз: «конституциональная задержка физического развития, синдром Рассела — Сильвера (?)».

Проведение МРТ головного мозга с применением контрастного вещества: данных за микроаденому гипофиза не было. На амбулаторном этапе пациентка наблюдалась у эндокринолога и педиатра, получала витамины курсами и метаболическую коррекцию. В последующие 2 года девочка выросла на 5 см. На контрольной рентгенограмме кистей рук костный возраст соответствовал 4 годам. В связи с такими показателями был заподозрен дефицит СТГ. В дальнейшем девочка прошла обследование в ФГБУ «ЭНЦ» (г. Москва). При обследовании СТГ-стимуляционной пробы с клофелином дефицит СТГ подтвердился. Проведено повторное МРТ-исследование, в ходе которого выявлена гиперплазия аденогипофиза в сочетании с тотальными изменениями его структуры. Предположили, что, возможно, это дефект гена PROP I.

По результатам полученных исследований выявлено: низкий уровень ИФР 1 — 14,8 нг/мл, СТГ-стимуляционная проба с клофелином показала максимальную концентрацию СТГ — 0,9 нг/мл при норме более 10 нг/мл; выраженное отставание костного созревания на 5 лет, наличие вторичного гипотиреоза. По совокупности данных анамнеза, в том числе наследственного, результатов лабораторного и инструментального обследования поставлен диагноз: «гипофизарный нанизм (гипопитуитаризм: соматотропная недостаточность, семейный вариант, вторичный гипотиреоз)».

Ребенок получал на постоянной основе заместительную терапию рекомбинантным гормоном роста 0,55 мг/сут (из расчета 0,033 мг/кг/сут) ежедневно подкожно в 22.00; L-тироксин 50 мкг/сут утром за 30 минут до завтрака.

В периоде наблюдения девочка соблюдала диету, осматривалась эндокринологом, получала препараты. На фоне лечения достигнута положительная динамика: пациентка прибавила в росте за 2017 год +11 см, за 2018 год +7 см, за 6 месяцев 2019 года прибавка в росте составила 4 см. После коррекции дозы сохранялась положительная тенденция прибавки показателя роста: за 2020 год +8 см, за 2021 год +8 см, за 6 месяцев 2022 года +3,5 см.

Объективный статус на фоне терапии (на сегодняшний день) позволяет заключить, что состояние пациентки удовлетворительное, самочувствие не страдает. Рост — 147 см, фактический вес — 37 кг. ИМТ — 17,12 кг м2, физическое развитие низкое (SDS> –2), гармоничное по массе. Кожные покровы сухие, обычной окраски. Подкожно-жировой слой развит удовлетворительно, распределен равномерно. Мышечная масса развита умеренно. Сила и тонус мышц достаточные. Движения суставов в полном объеме. У ребенка отмечаются инфантильные черты (тонкий высокий голос, тонкая кожа, детские пропорции тела). Периферические лимфоузлы не увеличены,

эластичные, безболезненные при пальпации. По результатам обследования остальных органов и систем патологических изменений обнаружено не было. Физиологические отправления в норме. Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Половое развитие соответствует возрасту, по Таннеру — I ст. Результаты лабораторных методов исследования: общеклинические, биохимические (общетерапевтические) показатели в норме, уровень ТТГ, Т4, кортизола в норме, костный возраст соответствует 12–13 годам (по данным R-графии кистей рук), R-графия органов грудной клетки без патологии.

Клинический случай №2

Пациентка С., 7 лет 8 мес. Диагноз основной: «гипофизарный нанизм (гипопитуитаризм: соматотропная недостаточность, семейный вариант, вторичный гипотиреоз)». Диагноз сопутствующий: «пупочная грыжа. Атопический дерматит (детская форма), ремиссия. МАРС (ЭХЛЖ) СН — 0 ст.».

Из анамнеза жизни известно, что девочка родилась от второй беременности, протекавшей на фоне токсикоза, анемии, отеков, варикозной болезни, хронического пиелонефрита, вторых срочных родов крупным плодом. При рождении: масса — 4480 г, рост — 56 см, оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. С рождения у ребенка была неонатальная желтуха (разрешилась к 1 месяцу жизни), открытое овальное окно (самозакрытие к 2 месяцам).

На первом году жизни наблюдалась врачом-неврологом в связи с гипоксически-ишемической энцефалопатией, в дальнейшем была снята с учета. С 2015 года наблюдается хирургом по поводу пупочной грыжи. Рекомендовано ношение бандажа. С февраля 2017 года наблюдается аллергологом с диагнозом: «атопический дерматит, деская форма». Рекомендации родители выполняют, рецидивов не отмечено.

По линии отца имеется низкорослость, старшая сестра находится под наблюдением по поводу гипофизарного нанизма. Вакцинальный анамнез: в роддоме сделана только БЦЖ, от остальных прививок родители отказались. Из перенесенных заболеваний: острые респираторные инфекции, синдром раздраженного кишечника, МАРС (ООО), синехии малых половых губ.

Родители обратили внимание на замедление прибавки в росте в возрасте 2 лет. С этой жалобой обратились к педиатру: рост ребенка — 80 см (при норме 87,5 см), масса — 12 кг. Был поставлен диагноз: «конституциональная низкорослость, экзогенно-конституциональное ожирение I степени». Девочке была назначена метаболическая терапия, поливитамины. Результаты дополнительного обследования позволили установить снижение уровня Т4 — 7,92 пмоль/л в крови (норма 9–19,05), соответствие костного возраста 1,5–2 годам по данным R-графии кистей рук.

Спустя год девочка прибавила в росте 6 см, показатели физического развития: рост — 86 см (норма 96 см), масса — 14,1 кг. Физическое развитие низкое, дисгармоничное по массе (избыток). Было заподозрен дефицит СТГ.

Девочка была дообследована в ФГБУ «НМИЦЭ» МЗ РФ, где был выставлен диагноз: «гипофизарный нанизм (гипопитуитаризм: соматотропная недостаточность, семейный вариант, вторичный гипотиреоз)», рекомендована коррекция постоянной заместительной терапии в виде соматропина 0,45 мг/сут, L-тироксин 50 мкг/сут утром, за 30 минут до завтрака. За период наблюдения препараты получает постоянно. Динамика роста за 2020 год +8 см, за 2021 год +4 см, за 6 месяцев 2022 года +3,5 см. Спустя 2 года осмотрена в динамике с диагнозом: «гипопитуитаризм. СТГ-дефицит, вторичный гипотиреоз». На фоне проводимой заместительной терапии сделано заключение: состояние удовлетворительное, самочувствие не страдает. Рост —117 см, фактический вес — 26,7 кг. ИМТ — 19,5 кг/м2, физическое развитие низкое (SDS> –1,04), дисгармоничное по массе — избыток веса. Кожные покровы сухие, розовые. Подкожно-жировой слой развит избыточно, распределен равномерно. Мышечная масса развита умеренно. Сила и тонус мышц достаточные. Видимой костной патологии нет, движение суставов в полном объеме. У ребенка отмечались инфантильные черты (тонкий высокий голос, тонкая кожа, детские пропорции тела). Периферические

лимфоузлы не увеличены, эластичные, безболезненные при пальпации. Другие показатели состояния внутренних органов без патологии. Физиологические отправления в норме. Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Половое развитие соответствует возрасту, по Таннеру I ст. По результатам инструментальных методов обследования костный возраст соответствует 5–6 годам (данные R-графии кистей рук); уровень кортизола в крови — 198 нмоль/л (норма 150–660 нмоль/л); ТТГ — 0,137 мкМЕ/мл (норма 0,23–3,4), Т4 св. — 13,1 пмоль/л (норма 10,2–23,2), Т3 св. — 3,5 пмоль/л (норма 2,5–7,5), гликированный гемоглобин — 5,7%.

Обсуждение

Представленные в статье клинические примеры демонстрируют достаточно долгий путь к клиническому диагнозу. Участковые врачи-педиатры во время профилактических осмотров не обращали внимания на несоответствующие параметры физического развития детей в течение нескольких лет, пока на задержку роста не обратили внимание родители и не предъявили соответствующие жалобы. Глубокое, комплексное обследование в условиях профильных отделений позволило уточнить причину отставания в росте, а назначенная заместительная терапия показала хороший эффект в виде ежегодной положительной динамики в отношении прибавки в росте.

Заключение

Одной из задач участкового врача является проведение антропометрического скрининга у детей с задержкой физического развития для последующего направления к детскому эндокринологу и генетику. Именно детский эндокринолог проводит дифференциальную диагностику, определяет тактику наблюдения и медикаментозной коррекции. Назначенная после уточнения диагноза заместительная терапия гормонами необходима для нормализации темпов роста или смягчения дефицита роста, достижения социально приемлемого или генетически прогнозируемого роста и улучшения социальной адаптации пациента.

Источник: СЕМЕЙНЫЙ ВАРИАНТ ГИПОПИТУИТАРИЗМА (КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ)

Сагитова Г. Р., Давыдова О. В., Антонова А. А., Челогаева С. А., Фараджова Д. М., Насанбаев А. К., Ргакбаева В. А., Танатарова А. С.

Главврач Юга России. 2023. №4 (90).

27.10.2023