Риск развития недостаточности питания и принципы коррекции нарушений нутритивного статуса у детей с муковисцидозо
Проведенный обзор научных публикаций показал, что к улучшению показателей нутритивного статуса при муковисцидозе приводят активный подход к питанию в любом возрасте, использование агрессивных методов нутритивной поддержки на фоне заместительной ферментной терапии, своевременная и адекватная терапия патологии респираторного тракта. Наиболее перспективной является дальнейшая разработка таргетной терапии, позволяющей в результате воздействия на этиопатогенетические механизмы заболевания уменьшить частоту и тяжесть бронхолегочных обострений, частично восстановить экзокринную функцию поджелудочной железы, что проявляется у пациентов с муковисцидозом увеличением массы тела и массо-ростового индекса.
Введение
Муковисцидоз (МВ) — это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся клиническим полиморфизмом, тяжелым течением и прогнозом. Заболевание обусловлено мутацией гена, ответственного за синтез, сохранение структуры и функцию белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). При МВ дефицит трансмембранного белка CFTR приводит к накоплению хлора в клетках и вторичному накоплению ионов натрия с повышенным всасыванием околоклеточной жидкости внутрь клетки. В результате находящийся вне клетки секрет экзокринных желез становится густым, вязким. Затрудняется отток в железах кожных покровов, респираторного тракта, кишечника, в поджелудочной железе, печени, мочеполовой системе.
В России отмечается увеличение числа пациентов с диагнозом «муковисцидоз», за 2011–2021 гг. количество больных возросло в 4 раза, что связано не только с ростом наследственной патологии, но и c улучшением выживаемости пациентов с МВ. Частота МВ в 2019 г. в России составляет, по данным Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова, 1 : 9000 новорожденных, в Европе колеблется от 1 : 600 до 1 : 17 000 новорожденных.
В патологический процесс при МВ преимущественно вовлекаются железы респираторной системы, желудочно-кишечного и урогенитального трактов. Следует отметить, что в первую очередь страдает бронхиальное дерево, сгущается панкреатический сок, развивается холестаз. Мокрота накапливается, инфицируется, это сопровождается обструкцией, воспалением и повреждением дыхательных путей, неуклонным ухудшением функции легких и развитием дыхательной недостаточности. Сгущение секрета поджелудочной железы, воспалительные изменения кишечника приводят к тяжелой мальабсорбции белка, жира, жирорастворимых витаминов, микроэлементов, что отражается на нутритивном статусе ребенка проявлениями дефицита массы тела и роста с развитием анемии, остеопении, электролитных нарушений (дефицит натрия, хлора, кальция), полигиповитаминозных состояний. У пациентов с МВ нарушение всасывания белка на фоне употребления продуктов, содержащих легкоусвояемые углеводы, приводит к снижению мышечной массы и частичному замещению ее жировой тканью.
Частым проявлением МВ является нутритивная недостаточность, возникающая в результате снижения экзокринной функции поджелудочной железы у 85–90% больных, хронического воспаления в бронхолегочной системе и кишечнике, сгущения желчи,
проявляющегося ухудшением эмульгации и нарушением всасывания жира. Низкая активность панкреатических и кишечных ферментов обусловлена также повышенным выделением желудочного сока у пациентов с МВ.
В классификации МВ, принятой Всемирной организацией здравоохранения и Международной ассоциацией муковисцидоза, формы заболевания отражают потенциальный риск развития тяжелой клинической симптоматики или манифестации проявлений заболевания в дальнейшем. Легочно-кишечная форма (классический МВ с панкреатической недостаточностью) проявляется прогрессирующими структурными изменениями легочной ткани и проявлениями нутритивной недостаточности. Дети с легочной формой заболевания (классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы) нуждаются в ежегодном контроле уровня панкреатической эластазы-1 кала для оценки экзокринной функции поджелудочной железы и своевременного выявления риска развития нутритивной недостаточности. У большинства детей с неопределенным диагнозом при положительном неонатальном скрининге на МВ к 3 годам проявляются клинические симптомы заболевания. МВ также может манифестировать в дальнейшем у пациентов с CFTR-ассоциированными нарушениями.
В представленном обзоре литературы освещены современные принципы профилактики и коррекции недостаточности питания при МВ у детей, выявлены наиболее эффективные для данной патологии методы воздействия на нутритивный статус ребенка.
Диетотерапия при муковисцидозе
Диетотерапия составляет важную часть комплексной терапии при МВ, которая необходима для поддержания оптимального роста, физического и полового развития, повышения качества жизни и улучшения выживаемости. Недостаточность питания при МВ отрицательно сказывается на течении бронхолегочного процесса, проявляясь ослаблением дыхательных мышц, уменьшением легочных объемов, дисфункцией иммунной системы.
В связи с нарушением всасывания нутриентов и повышенной потребностью в белке, жире при бронхолегочных обострениях пациентам с МВ необходима высококалорийная диета с повышением калоража до 120–150% по сравнению с нормой, увеличением поступления белка на 20%, жира — на 35–40% от суточного калоража с адекватной заместительной ферментной терапией у детей с панкреатической недостаточностью. Пациентам с МВ проводится подсаливание пищи с целью коррекции дефицита хлора и натрия, назначается дополнительное введение препаратов кальция и жирорастворимых витаминов. Для обеспечения повышенных энергетических потребностей калорийность суточного рациона рассчитывается не на фактическую, а на долженствующую массу тела с учетом катаболических процессов при хроническом воспалении. Наиболее оптимально поддержание в пределах возрастной нормы показателей темпов физического развития ребенка: 25–75-й перцентили, целевые показатели — 50-й перцентиль.
Нутритивная недостаточность или высокий риск ее развития у детей с МВ при любом снижении возрастных прибавок массы тела / роста или при фактической массе тела ниже 25-го перцентиля требуют назначения нутритивной поддержки специализированными лечебными смесями в качестве дополнительного или основного питания. В повседневной практике используются средние ориентиры для расчета дополнительных калорий свыше возрастных норм: 1–2 года — +200 ккал/сут, 3–5 лет — +400 ккал/сут, 6–11 лет — +600 ккал/сут, старше 12 лет — +800–1000 ккал/сут.
Экзокринная панкреатическая недостаточность (ЭПН) при МВ у детей проявляется недостаточной прибавкой массы тела. Детям первых месяцев жизни, находящимся на естественном вскармливании, в каждое кормление добавляются микрокапсулированные панкреатические ферменты. При сочетании нутритивного дефицита с некупируемым кишечным синдромом у детей раннего возраста доказана эффективность полуэлементных смесей на основе полного гидролизата сывороточного белка. Выбор полуэлементных смесей определяется также составом жирового компонента. Наиболее эффективно использование смесей, содержащих среднецепочечные триглицериды (СЦТ), всасывание которых происходит без участия липазы и желчных кислот, минуя лимфатическую систему.
Обязательно проведение диетологической профилактики патологии печени и сахарного диабета, ассоциированных с МВ. В связи с нарушениями в гепатобилиарной сфере важную роль приобретает качественный состав жиров, входящих в рацион. В питании пациентов с МВ исключаются трансжиры, уменьшается количество насыщенных жиров (маргарин, кулинарные жиры в готовой выпечке, кондитерских изделиях). В рацион вводятся полиненасыщенные жиры, богатые омега-3 жирными кислотами (морепродукты, растительные масла), насыщенные жиры мясных и молочных продуктов. Основная часть углеводов должна быть представлена крахмалами и мальтодекстринами зерновых продуктов, овощей, имеющих невысокий гликемический индекс. Простые углеводы употребляются только после основных приемов пищи для предупреждения резких колебаний уровня гликемии.
Агрессивные методы нутритивной поддержки у больных МВ показали высокую эффективность, в особенности у пациентов с выраженными нарушениями нутритивного статуса. К агрессивным методам относится применение энтерального зондового питания для ночной гипералиментации, назначение парентерального питания. Показания к применению агрессивных методов нутритивной поддержки для детей: отсутствие прибавки массы тела или снижение массы тела в течение 6 мес; фактическая масса тела ниже 3-го перцентиля (или z-score ИМТ/возраст, масса тела / возраст, масса тела / рост менее –2); фактическая масса тела ниже 15% от долженствующей или менее 25-го перцентиля на фоне дополнительного питания специализированными смесями. Для энтерального питания пациентов с МВ используются смеси с повышенной квотой белка и калорийностью, содержащие СЦТ. При проведении ночной гипералиментации дополнительно обеспечивается от 30 до 50% энергопотребности, необходимый объем смеси вводят капельно в ночное время в течение 5–6 ч, оптимальное введение — с помощью инфузионного насоса. Ночное введение смеси начинают с 1/3 от суточной потребности в калориях и постепенно увеличивают по мере прибавки массы тела.
При этом объем смеси для ночного введения должен подбираться так, чтобы не снижать аппетит ребенка в дневное время. Достоверно к улучшению нутритивного статуса больных МВ приводит применение энтерального зондового питания через гастростому. Установка гастростомы позволяет пациенту поддерживать активный образ жизни. К методам нутритивной поддержки относится метод поведенческой терапии, основанный на обучении пациентов и родителей пациентов правильному, сбалансированному рациону питания. Нутритивная поддержка оказывает положительное влияние на показатели физического развития пациента и является неотъемлемой частью комплексной терапии МВ.
Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы при муковисцидозе.
Заместительная ферментная терапия проводится современными препаратами панкреатина в микросферической форме (микрогранулы) всем пациентам с МВ, включая новорожденных, имеющим клинические проявления кишечного синдрома и/или низкую концентрацию панкреатической эластазы-1 в кале (< 200 мкг/г). Контроль копрограммы на наличие нейтрального жира осуществляется 1 раз в 7–10 дней. На фоне лечения отмечается улучшение прибавки массы тела, уменьшение объема стула, его частоты, метеоризма, исчезновение болей в животе, уменьшение степени стеатореи.
Важно отметить, что сбалансированная диета и заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы позволяют добиться повышения калорийности рациона и, соответственно, улучшить нутритивный статус, уменьшить частоту инфекционных осложнений, тем самым увеличить продолжительность жизни детей с МВ.
Нутритивный статус при нарушении функции внешнего дыхания, развитии бактериальных осложнений.
Непосредственная связь нутритивного статуса с функцией легких и выживаемостью при МВ была установлена с помощью многочисленных исследований. При ИМТ > 50-го перцентиля зарегистрировано существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, уменьшение длительности госпитализации, снижение количества бронхолегочных обострений, увеличение продолжительности жизни.
Снижение темпов роста, недостаточная прибавка или потеря массы тела у детей с МВ обусловлены дефицитом энергии вследствие постоянных энергетических потерь и повышенных энергетических потребностей, превышающих поступление калорий с пищей. Хроническое воспаление в бронхолегочной системе приводит к увеличению частоты дыхания, повышенной нагрузке на дыхательную мускулатуру, что сопровождается возрастанием энергетических потерь при изначально повышенном уровне основного обмена. Выброс провоспалительных цитокинов вызывает подавление синтеза факторов роста и стимуляцию катаболизма мышечных и висцеральных белков. Отрицательный энергетический баланс у больных МВ усугубляется по мере ухудшения функции внешнего дыхания.
При МВ обезвоженная бронхиальная слизь является идеальной средой для колонизации патогенными бактериями, которые в бронхолегочном секрете больных появляются уже с раннего возраста. Использование антибактериальной терапии, муколитиков, методик дренирования бронхиального дерева задерживает развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей, снижает темпы прогрессирования легочных расстройств. Важно отметить, что при своевременном и адекватном лечении бактериальных осложнений, улучшении мукоцилиарного клиренса стабилизация состояния пациента проявляется уменьшением нагрузки на дыхательную систему, снижением энергетических потерь, что соответственно благоприятно отражается на нутритивном статусе пациента.
Роль таргетной терапии в профилактике и коррекции проявлений недостаточности питания при муковисцидозе
В последние годы особое значение приобретают новые технологии для разработки этиотропной и патогенетической терапии МВ, направленной на восстановление дефекта гена или его продукта. Своевременно назначенная таргетная терапия восстанавливает нарушенную в результате мутации гена функцию белка CFTR, что особенно важно — как для профилактики развития проявлений заболевания, так и для коррекции уже имеющихся нарушений легочной функции и нутритивной недостаточности. В зависимости от влияния на функцию белка CFTR все варианты мутаций гена CFTR подразделяются на 7 основных классов. Результатом генетических вариантов класса I является нарушение синтеза белка CFTR, класса II — нарушение созревания белка CFTR, класса III — нарушение регуляции хлорного канала, класса IV — нарушение проводимости хлорного канала, класса V — снижение количества функционального белка, класса VI — снижение времени нахождения белка на поверхности клетки, класса VII — нарушение образования матричной рибонуклеиновой кислоты.
ДНК-диагностика частых мутаций позволяет прогнозировать развитие панкреатической недостаточности. Пациенты, гомозиготные по мутациям классов I–III («тяжелые» мутации), проявляют фенотип, связанный с панкреатической недостаточностью, более высокой частотой осложнений в виде мекониевого илеуса, преждевременной смертностью, более ранним и более серьезным ухудшением функции легких.
Проведение неонатального скрининга и ранний старт таргетной терапии предупреждают развитие деструктивных изменений легочной ткани и поджелудочной железы, значительно снижая риск формирования нутритивной недостаточности. Особое значение имеет разработка персонализированных методов лечения пациентов с МВ, имеющих необычные мутации гена CFTR, путем определения эффективности CFTR-модуляторов на органоидах в лабораторных условиях. Проведение персонализированной терапии, выявляющей эффективность CFTR-модуляторов для различных классов мутаций, в том числе и редких нарушений нуклеотидной последовательности, позволяет расширить показания к назначению таргетной терапии.
В настоящее время наиболее перспективной для успешной профилактики и коррекции проявлений МВ является дальнейшая разработка препаратов таргетной терапии, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, и методов редактирования нарушений нуклеотидной последовательности гена CFTR.
Заключение
Риск развития нутритивной недостаточности у пациентов с МВ обусловлен формированием ЭПН, усилением катаболических процессов при прогрессировании респираторной патологии. Профилактика нарушений и коррекция возникших изменений нутритивного статуса пациента обеспечивается активным подходом к питанию с повышением калорийности рациона на фоне заместительной ферментной терапии, уменьшением нагрузки на дыхательную систему, снижением энергетических потерь при своевременном и адекватном лечении патологии респираторного тракта.
Дети с проявлениями муковисцидоза нуждаются в комплексной терапии, включающей нутритивную поддержку на фоне заместительной терапии панкреатическими ферментами, постоянное использование муколитических препаратов, лечение бактериальных осложнений, своевременное подключение таргетной терапии. Комплексный подход и непрерывное проведение лечебных мероприятий замедляют развитие деструктивных процессов в дыхательной системе и желудочнокишечном тракте, что позволяет большинству пациентов достигнуть зрелого возраста.
Повышение качества и продолжительности жизни больных МВ на современном этапе обеспечивается персонализированным подходом к терапии, использованием передовых научных достижений. Наиболее перспективной является дальнейшая разработка препаратов, восстанавливающих функцию белка CFTR, и методов устранения дефекта гена CFTR.
Клещенко Е.И., Шимченко Е.В., Комаров А.Ф., Харченко В.Е.
Педиатрическая фармакология. 2023;20(5):515–522.
doi: https://doi.org/10.15690/pf.v20i5.2632
27.11.2023