Особенности клинического течения нейродегенеративного заболевания головного мозга, обусловленного мутациями в гене нейрофасцита и сукцинатдегидрогеназы: клинический случай

Нейродегенеративные заболевания головного мозга представляют серьезную проблему в диагностике и лечении. Особый интерес представляют заболевания, вызванные сложными мутациями, клиническая картина которых выглядит неоднозначно. Представлено описание клинического случая нейродегенеративного заболевания головного мозга с симметричным поражением полушарий мозжечка в проекции зубчатых ядер в области верхней и средней ножки мозжечка и покрышки среднего мозга по ходу кортикоспинальных трактов в субкортикальных отделах лобно-теменных областей головного мозга. Показано, что данные клинические проявления обусловлены формированием мелких очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга. Причиной заболевания явился дефицит митохондриального комплекса II ядерного типа 4, что вызвано мутациями в генах NFASC (кодирующим нейрофасцин) и SDHB (кодирующим сукцинатдегидрогеназу).

Ведущими клиническими проявлениями в данном случае являлись двигательные нарушения в виде стойкого двустороннего птоза, наружной офтальмоплегии, атрофии дисков зрительных нервов, пигментной дегенерации сетчатки, подкорковой дизартрии, нейросенсорной тугоухости, когнитивные нарушения. Заболевание длительное время развивалось латентно, что затрудняло его диагностику. Выявлен сложный генетический дефект, включающий мутации в гене нейрофасцита и сукцинатдегидрогеназы. Обсуждаются методы лечения заболевания.

 

Введение

Наследственные нейродегенеративные заболевания головного мозга у детей являются гетерогенной группой заболеваний и представляют собой широкий спектр различных по своей природе заболеваний, при которых происходит постепенная гибель нервных клеток. Эти заболевания характеризуются прогрессирующим течением, нарастанием интеллектуального дефицита, нарушением моторных функций и развиваются постепенно. Могут манифестировать в любом возрасте, однако манифестация в детском возрасте определяет более тяжелое течение, но также предоставляет возможность применять наиболее эффективные и современные методы лечения, такие как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или генотерапия.

Диагностика нейродегенеративных заболеваний остается сложной задачей, особенно в кратчайшие сроки, что позволило бы применить новые технологии терапии. Особо актуальна проблема поиска этиологического и патогенетического лечения в связи увеличением количества детей с интеллектуальными нарушениями и затруднением в обучении, которые на начальном этапе развития расцениваются как незначительные и преходящие.

Клинический случай

Мальчик, 16 лет, поступил в отделение клиники Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека с диагнозом «нейродегенеративное заболевание головного мозга» (G31.8 по Международной классификации 10-го пересмотра (МКБ-10)). Жалобы при поступлении на опущение век, дефицит массы тела, плохую успеваемость в школе, нарушение походки (покачивается при ходьбе).

Ребенок от 3-й беременности, 3-х родов. Беременность протекала без особенностей. Роды срочные, самостоятельные, не осложненные. Оценка по шкале Апгар при рождении составила 8–9 баллов. Масса тела при рождении 3150 г. Период новорожденности протекал без особенностей. Отмечалась задержка психического и речевого развития. Моторное развитие не страдало: стал держать голову в 1 мес. жизни, сидеть без поддержки в 6 мес., ходить в 12 мес. В генеалогическом анамнезе у двоюродного дедушки отмечалась задержка роста и дефицит массы тела. На момент обследования в семье 5 детей: мальчик 20 лет здоров, девочка 19 лет имеет расщелину мягкого неба (прооперирована), мальчик 12 лет имеет заикание, девочка 8 лет здорова.

Птоз отмечается с декабря 2019 г. (с 13 лет), его развитие мама ни с чем не связывает. Задержка роста и снижение массы тела были отмечены в возрасте 5 лет после перенесенного стресса (семейные взаимоотношения родителей). Находился на лечении в Красноярском краевом клиническом центре охраны материнства и детства с основным диагнозом «нейродегенаративное заболевание неуточненное» (G31.9 по МКБ-10) с симметричным поражением полушарий мозжечка в проекции зубчатых ядер в области верхней и средней ножки мозжечка и покрышки среднего мозга по ходу кортикоспинальных трактов в субкортикальных отделах лобно-теменных областей головного мозга с перифокальным отеком с формированием мелких очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга, умеренно выраженных, расположенных паравентрикулярно; атаксический синдром, двусторонний птоз 3-й степени, подкорковая дизартрия, атрофия дисков зрительных нервов, белково-энергетическая недостаточность. Сопутствующий диагноз: низкорослость (?). Дифференциальный диагноз: митохондриальное заболевание (?); лейкодистрофия.

Состояние при поступлении средней степени тяжести по степени неврологического дефицита. Рост 150 см, масса тела 29 кг. Астенического телосложения. Физическое развитие среднее, дизгармоничное. Кожные покровы и видимые слизистые чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Носовое дыхание свободное. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхания 14 в минуту. Тоны сердца ритмичные, чистые, с частотой 60 в минуту. Артериальное давление 100/60 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Тазовые функции контролирует хорошо.

При неврологическом исследовании выявлен двусторонний птоз, напряжение паравертебральных мышц в шейном отделе позвоночника, нарушение походки (идет пошатываясь, широко расставив ноги), сила мышц 3 балла, слабость мышц, фиксирующих лопатки, крыловидные лопатки. Инструкции не выполняет. В позе Ромберга пошатывается. При выполнении координационных проб в конечностях промахивается.

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлены симметричные участки измененных МР-сигналов в полушариях мозжечка (проекции зубчатых ядер), в области верхнесредней ножки мозжечка и покрышки среднего мозга и по ходу кортикоспинальных трактов, а также в субкортикальных отделах лобно-теменных областей головного мозга.

Отмечены МР-признаки очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга, которые умеренно выражены и располагаются в паравентрикулярных участках и веществе затылочных долей. Имеется гипертрофия лимфоидной ткани задней стенки носоглотки.

При исследовании с помощью игольчатой электромиограммы дельтовидной мышцы справа отмечено снижение амплитуды и длительности потенциалов двигательных единиц (что в большей степени соответствует миогенной перестройке двигательных единиц). Электроэнцефалография выявила устойчивый замедленный аналог альфа-ритма во всех отделах.

Врач-офтальмолог обнаружил гиперметропический астигматизм, птоз, парез горизонтальных глазодвигательных мышц, пигментную дегенерацию сетчатки.

Ребенок проконсультирован в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева и Российском научно-исследовательском медицинском университете имени Н.И. Пирогова. Заподозрено нейродегенеративное заболевание наследственного характера. Рекомендовано проведение секвенирования полного экзома, исследование крови на аминокислоты, ацилкарнитины и лактат крови.

Проведенное полноэкзомное секвенирование выявило мутацию в гене SDHB (гетерозигота), дефицит митохондриального комплекса II ядерного типа 4, мутацию в гене NFASC (609145) на хромосоме lq32 (гетерозигота).

Клинический диагноз: G31.8 по МКБ-10 – нейродегенеративное заболевание головного мозга с симметричным поражением полушарий мозжечка в проекции зубчатых ядер в области верхней и средней ножки мозжечка покрышки среднего мозга по ходу кортикоспинальных трактов в субкортикальных отделах лобно-теменных областей головного мозга, а также с формированием мелких очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга, умеренно выраженных, расположенных паравентрикулярно на фоне дефицита митохондриального комплекса II ядерного типа 4, мутации в гене NFASC (609145) на хромосоме lq32 с нарушением митохондриального обмена с атаксическим синдромом; синдромом двигательных нарушений в виде стойкого двустороннего птоза 2–3-й степени, наружной офтальмоплегией, частичной атрофией дисков зрительных нервов обоих глаз, пигментной дегенерацией сетчатки, подкорковой дизартрией с легкой двусторонней нейросенсорной тугоухостью с умеренными когнитивными нарушениями.

Сопутствующий диагноз: нарушение ритма сердца, синусовая аритмия с тенденцией к брадикардии; частичная атрофия зрительного нерва; гиперметропический астигматизм; птоз 2-й степени; парез горизонтальных глазодвигательных мышц; пигментная дегенерация сетчатки OU; низкорослость; умеренная белково-энергетическая недостаточность.

Обсуждение

Исходя из того что обе мутации находятся в одной хромосоме и близко расположены, т. е. на хромосоме 1p36.13 (SDHB) и 1q32.1 (NFASC), с большой вероятностью можно предположить, что произошла трансверсия. В литературе имеются наблюдения мутаций в гене SDHB у детей с признаками неврологических нарушений, лейкоэнцефалопатией, раком почки, параганглиомами. Мутация в гене NFASC вызывает нарушение развития нервной системы с центральной и периферической двигательной дисфункцией. Несмотря на то что в представленном случае произошли две достаточно тяжелые мутации, они не привели к выраженным клиническим проявлениям и раннему тяжелому течению заболевания. Это можно объяснить тем, что одна мутация смягчила действие другой.

Известно, что мутация в гене SDHB вызывает нарушение образования сукцинатдегидрогеназы (SDH). Этот фермент является компонентом комплекса II митохондрий. Фрагмент, кодирующий SDH, состоит из 4 субъединиц: флавопротеин (SDHA), железосерный белок (SDHB) и два интегральных мембранных белка – SDHC (602413) и SDHD (602690). В данном случае одна из мутаций произошла в гене SDHB, т. е. субъединице, содержащей SDHB. Ген SDHB расположен в ядре в хромосоме 1p36.13. SDH является активным ферментом цикла Кребса. Исследователи, изучавшие ген SDHB, заявили, что его продукт SDH вместе с фумаратгидратазой действует как супрессор опухолей. Наличие у пациентов зародышевых мутаций в гене SDHB предрасполагает к лейомиомам, раку почки, параганглиомам. SDH-дефицитные клетки и опухоли накапливают фумарат и в меньшей степени – сукцинат. В опухолях с дефицитом SDH в основном накапливается сукцинат.

В то же время изучение биологического действия

сукцината показало, что его действие увеличивает оксигенацию тканей. Изучение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) показало, что малое количество симптомов при обострении у пациентов связано с увеличением синтеза сукцината. Выявлено, что смягчение начальных стадий ХОБЛ протекало с увеличением синтеза сукцината и снижением SDH.

В литературе приводится опыт применения сукцинат-содержащего препарата цитофлавина в качестве нейропротекторной терапии при ишемическим инсульте, что способствовало уменьшению очага поражения головного мозга.

Вторая мутация – в гене NFASC (609145) изменяет белок нейрофасцин. Белок представляет собой молекулу адгезии клеток иммуноглобулина семейства L1 (нейронных молекул распознавания). Он участвует в субклеточном нацеливании аксонов и формировании синапсов во время развития нервной системы. Нейрофасцин играет ключевую роль в развитии и функционировании начального сегмента аксона (AIS) и перехватов Ранвье в центральной и периферической нервной системе.

Как сообщают E. Monfrini et al., мутация в гене NFASC вызывает нарушение развития нервной системы с центральной и периферической двигательной дисфункцией. Нарушение представляет собой аутосомно-рецессивное неврологическое заболевание с очень вариабельным фенотипом. Тяжелая форма может проявляться выраженной гипотонией, требующей искусственной вентиляции легких и кормления через зонд, резкой задержкой развития, отсутствием тактильных реакций и зрительного контакта. Легкая форма может протекать как прогрессирующая атаксия с инфантильным началом и демиелинизирующей периферической невропатией. В представленном клиническом случае наблюдается наложение патогенеза двух мутаций, что изменяет клинические проявления и затрудняет диагностику заболевания. Большой проблемой при выявлении подобной патологии является выбор терапии. В настоящий момент не разработано этиологического лечения данной патологии, однако в литературе обсуждаются вопросы нейротрансплантации донорских стволовых и фетальных клеток при таких нейродегенеративных заболеваниях, как паркинсонизм и болезнь Хантингтона.

При лечении нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых обусловлен мутациями конкретных генов, безусловно, требуется вмешательство в организм пациента на генном уровне. Генная терапия позволяет как подавить, так и усилить экспрессию гена-мишени. В настоящее время для ее коррекции существует ряд подходов, некоторые из них находятся в экспериментальном статусе, тогда как другие уже проходят клинические испытания.

Возможности клеточной терапии в центральной нервной системе интенсивно изучаются для преодоления посттравматических и постишемических дефектов нервной ткани, а также для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Вместе с тем клиницисты сталкиваются с этическими проблемами, например, возможностью применения ткани плода, высокой вероятностью опухолевой трансформации трансплантированных клеток. Для повышения эффективности нейротрансплантации в настоящее время активно исследуются возможности применения генетически модифицированных стволовых клеток, экспрессирующих терапевтические гены, с целью доставки в область нейродегенерации факторов, поддерживающих выживание нейронов и рост нервных волокон. В данный момент разработано несколько технологий доставки генетического материала в эукариотические клетки. Использование генотерапевтических методов для лечения наследственных заболеваний, безусловно, демонстрирует чрезвычайно широкие возможности и высокий потенциал. В этом направлении идет активный поиск решений, и по многим направлениям есть успехи.

Заключение

Достижения современной генетики позволяют эффективно лечить самые сложные заболевания, в том числе и нейродегенеративные. Внедрение новых технологий генотерапии в лечебный процесс позволит эффективно справляться с самыми сложными заболеваниями и повысит качество медицинской помощи.

Источник: Особенности клинического течения нейродегенеративного заболевания головного мозга, обусловленного мутациями в гене нейрофасцита и сукцинатдегидрогеназы: клинический случай.

Ткачук ЕА, Астахова ТА, Рычкова ЛВ, Бугун ОВ.

Медицинский совет. 2023;17(21):122–127.

https://doi.org/10.21518/ms2023-414.

28.12.2023