Клинический случай синдрома казабаха-мерритт в практике неонатолога

Введение

Синдром Казабаха-Мерритт (МКБ‑10) D18.0- потенциально опасное для жизни ребенка состояние, характеризующееся редким симптомокомплексом, включающим сосудистую опухоль, тромбоцитопению и коагулопатию потребления. Впервые заболевание было описано в 1940 г. американскими педиатрами Хейгом Хайгуни Казабахом (Haig Haigouni Kasabach) и Катариной Кром Мерритт (Katharine Krom Merritt), в честь которых в последующем был назван данный синдром. Частота встречаемости СКМ в Российской Федерации достоверно не установлена. В мировой педиатрической практике среди всех случаев сосудистых опухолей в виде гемангиом СКМ составляет менее 1%. Данное заболевание с одинаковой частой встречается как у мальчиков, так и у девочек.

В современной медицинской литературе рассматриваются и генетические аспекты развития заболевания. Выявлена связь между увеличением частоты развития капошиформной гемангиоэндотелиомы и транслокациями в 13-й и 16-й хромосомах. В последние 6-7 лет в мировой медицинской науке, в частности генетике и онкологии, считается, что развитие сосудистых опухолей связано с мутацией в гене GNA14. Доказано, что мутация в данном гене приводит к интенсивному росту клеток вне зависимости от воздействия факторов роста. Согласно классификации, выдвинутой Международным обществом изучения сосудистых аномалий (International Society for the Study of Vascular Anomalies) от 05.2018, СКМ относится к группе доброкачественных сосудистых опухолей, а конкретнее к «пучковым» (tufted) ангиомам, ассоциированным с патологией в гене GNA14.

Гемангиомы при СКМ классифицируются как опухоли с промежуточным злокачественным потенциалом, так как обладают способностью к инвазивному росту в соседние органы и ткани. Часто результатом этого становится проявление геморрагического синдрома в органах. Риск развития геморрагических нарушений при СКМ возрастает при внутригрудном и забрюшинном расположениях гемангиом как результат клеточной инфильтрации в соседние органы и ткани. Извитые капилляры, отходящие от крупных сосудов, приводят к турбулентности тока крови и замедлению кровотока. В процесс включаются и активируются тромбоциты, происходит их агрегация и потребление, что приводит к деградации фибриногена и других факторов свертывания крови.

Дебют заболевания, как правило, приходится на ранний детский возраст. Так, в 79% случаев диагноз устанавливается на 1-м году жизни. СКМ связан исключительно с двумя сосудистыми опухолями — капошиформной гемангиоэндотелиомой (70%) и «пучковой» ангиомой, отличающимися по гистологической картине. У большинства пациентов гемангиома представлена в виде увеличивающегося плотного образования с красно-багровым оттенком, с нередким локальным гипертрихозом и болевым синдромом. Типичной локализацией гемангиом при СКМ являются конечности, туловище, реже поражаются участки головы, шеи и забрюшинного пространства. Сосудистая опухоль в большинстве случаев представлена единичным образованием, реже имеет множественный характер. Помимо кожных проявлений, капошиформные образования могут выявляться и во внутренних органах.

При наружном расположении опухоли предположить наличие гемангиомы несложно. Трудности в диагностике СКМ возникают при локализации опухоли во внутренних органах. Критериями предполагаемого диагноза СКМ служат: наличие сосудистой опухоли с характерными клиническими проявлениями; геморрагический синдром в перифокальной области; выраженная тромбоцитопения; микроангиопатическая гемолитическая анемия (в мазке крови определяется измененная форма эритроцитов — шизоцит); наличие сосудистой опухоли во внутренних органах, подтвержденная по данным ультразвукового исследования/компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии. Гистологическое исследование биоптата опухоли проводится только при сомнениях в постановке диагноза и нетипичной клинической картине. Морфологически опухоль при СКМ характеризуется инфильтрированными округлыми сливающимися узлами, которые состоят из веретенообразных эндотелиальных клеток. Данные клетки выстраиваются и образуют деформированные лимфатические каналы и щелевидные просветы в сосудах, в которых содержатся эритроциты, белые тромбы и эозинофильные гиалиновые тела.

На сегодняшний день однозначной эффективной терапии СКМ нет. В современной педиатрии используют как монотерапию, так и комбинации препаратов с различными механизмами. Глюкокортикоиды, в частности преднизолон, влияют на синтез ДНК и тем самым тормозят пролиферацию клеток; в больших дозах способны быстро подавлять деление опухолевых клеток. В современной педиатрии широко используются неселективные β-адреноблокаторы, в частности пропранолол. В качестве монотерапии рекомендуется использовать его в течение 12-24 мес. Использование интерферона α (ИФН-α) в лечении СКМ ограничено из-за возможности развития необратимой спастической диплегии у детей. Последующие работы показали отсутствие побочных эффектов при подкожном использовании ИФН-α у детей старше 1 года.

В современных схемах лечения СКМ используются и химиотерапевтические препараты. Винкристин останавливает клеточное деление опухоли в стадии метафазы, а затем опухолевая клетка подвергается апоптозу. Винкристин используется как в комбинации с преднизолоном, так и в виде монотерапии. Сиролимус ингибирует клеточную пролиферацию, метаболизм, лимфогенез и ангиогенез. При применении лучевой терапии нельзя забывать о возможном развитии долгосрочных осложнений, таких как задержка физического развития, вторичные злокачественные новообразования. Описаны успешные эмболизации сосудов опухоли у пациентов с СКМ с помощью различных искусственных материалов. Хирургическое лечение при начальных проявлениях СКМ редко осуществимо, что связано с возможностью инфильтративного роста опухоли в соседние органы и ткани, а также с имеющимися нарушениями в системе гемостаза. Показаниями к хирургическому методу лечения являются небольшие локализованные опухоли или отсутствие ответа на медикаментозную терапию.

Прогноз при СКМ зависит от сроков диагностики заболевания и ответа организма на проводимую терапию. Прогноз благоприятный при условии постановки диагноза до 2-летнего возраста. Чем позже диагностируется СКМ, тем выше вероятность внезапных кровотечений и, как следствие, неблагоприятных исходов.

В медицинской научной литературе достаточно информации о СКМ, его этиологических факторах, механизмах развития и методах лечения. Однако очень мало информации о течении заболевания в неонатальном периоде. Врожденный характер заболевания аргументирует целесообразность определения основных клинических проявлений данного синдрома у новорожденного.

Клинический случай

Девочка Л. от первой беременности, первых срочных самопроизвольных родов у матери с отягощенным акушерским, соматическим и инфекционным анамнезом. На сроке гестации 20-21 нед выявлен высокий титр иммуноглобулина G (IgG) к Toxoplasma gondii при сомнительно положительных показателях иммуноглобулина M (IgМ), что обусловило назначение соответствующей терапии (спирамицин). Беременность протекала с угрозой прерывания на 28-й неделе гестации, с анемией с 34-й недели и на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) на 36-й неделе гестации. Проведена соответствующая терапия и антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома. Масса тела ребенка при рождении — 4000 г, длина тела — 56 см, окружность головы — 36 см, окружность груди — 36 см. Состояние ребенка по шкале Aпгар — 7/9 баллов. При первичном осмотре обращали на себя внимание множественная ярко гиперемированная плоскопятнистая сыпь 3-5 мм в диаметре на коже туловища и слизистой полости рта, а также кавернозная гемангиома 3 мм в диаметре на внутренней поверхности правого бедра. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. Наличие вышеописанной сыпи наряду с сосудистым образованием на бедре обусловило первичную оценку выявленных элементов как наличие множественных плоских гемангиом, что требовало динамического наблюдения. В клиническом анализе крови отмечалась тенденция к анемии (гемоглобин 168 г/л) и тромбоцитопения (тромбоциты 138×109/л).

Спустя 14 ч после рождения отмечалось прогрессирующее ухудшение состояния ребенка, сопровождающееся тахикардией (ЧСС) в динамике — 162-168 в минуту, тахипноэ (ЧД) — 64/мин, снижение насыщения гемоглобина крови кислородом (SpO2) до 95%, гипертермия до 38,7 °C. Также появились признаки дыхательных расстройств в виде нарастания тахипноэ, втяжения межреберий и мечевидного отростка (по шкале Даунса 3-4 балла). Появились и нарастали признаки синдрома угнетения в виде вялости сосания, снижения реакции на внешние раздражители, мышечной гипотонии и дистонии со снижением спонтанной двигательной активности, общего угнетения рефлексов орального и спинального автоматизма. В первые 15 ч появилась субиктеричность кожных покровов. Множественная гиперемированная плоскопятнистая сыпь, похожая на скопление мелких гемангиом, описанная выше, сохранялась без изменения мест распространенности и размеров элементов. Появился грубый систолический шум над всей поверхностью сердца. Наблюдалось нарастание размеров печени и селезенки: печень на 3,5 см выступала из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, селезенка пальпировалась на 0,5-1 см ниже края левой реберной дуги. Присутствовала пастозность нижних конечностей при сохраненном диурезе. Ухудшение состояния и анамнестические данные матери обусловили подозрение на развитие внутриутробной инфекции. Ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), где проведены лабораторно-инструментальные исследования. По данным повторного клинического анализа крови отмечалось прогрессирование тромбоцитопении (тромбоциты 136×109/л), снижение уровня гемоглобина до 161 г/л.

На фоне кислородотерапии присутствовали признаки субкомпенсированного смешанного ацидоза: кислотность (рН) 7,36, избыток оснований (base excess, ВЕ) — 3,9 ммоль/л, лактат до 3,2 ммоль/л, парциальное давление углекислого газа (pСО2) 44,8 мм рт.ст., парциальное давление кислорода (рО2) 60,3 мм рт.ст., гипонатриемия (Na⁺ 129 ммоль/л), гипокальциемия (Са2⁺1,22 ммоль/л), гипербилирубинемия (общий билирубин — 146,56 мкмоль/л, прямой — 4,26 мкмоль/л, непрямой — 142,3 мкмоль/л). В коагулограмме изменений не наблюдалось. Исключена возможность развития гемолитической болезни новорожденного. Состояние ребенка также требовало исключения врожденных вирусных инфекций и наследственных заболеваний обмена. Проведение оксигенотерапии («кислородная палатка») привело к улучшению механики и параметров внешнего дыхания, а фототерапия — к снижению выраженности гипербилирубинемии (общий билирубин — 120,96 мкмоль/л, непрямой — 110 мкмоль/л) в динамике.

Методом ультразвукового сканирования были выявлены признаки морфофункциональной незрелости головного мозга, гепатоспленомегалии (переднезадний размер печени: правая доля — 60 мм, левая доля — 36 мм; селезенка — 50×19 мм), признаки врожденного порока сердца (ВПС): дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП) в мышечной части 4,0 мм и межпредсердной перегородки (открытое овальное окно, ООО, 4,8 мм), функционирующего гемодинамически значимого открытого артериального протока (ГЗ ОАП) 1,4 мм.

Помимо оксигенотерапии, в условиях ОРИТН родильного дома ребенку назначена антибактериальная и инфузионная терапия, проведена профилактика геморрагической болезни новорожденного. Наряду с возможной внутриутробной микст-инфекцией, проявляющейся респираторными расстройствами, неонатальной гипербилирубинемией с 1-х суток жизни, гепатолиенальным синдромом, и ВПС (ДМПП, ДМЖП, ГЗ ОАП), присутствовали множественные гемангиомоподобные образования на всей поверхности кожи и тромбоцитопения, что и обусловило перевод ребенка в многопрофильный стационар для организации дальнейших диагностических и лечебных мероприятий.

В ОРИТН второго этапа многопрофильной больницы особое внимание обращало наличие множественных плоских гемангиом на кожных покровах и слизистой оболочке полости рта. Помимо этого, у ребенка отмечалось нарастание дыхательной недостаточности в виде ухудшения механики дыхания и повышения кислородной зависимости. В легких выслушивались жесткое дыхание, рассеянные влажные хрипы с двух сторон. Прогрессировала гепатоспленомегалия (печень +4 см, селезенка +2 см ниже края реберной дуги). По данным контрольного лабораторного обследования отмечалось прогрессирование анемии (гемоглобин 136 г/л, гематокрит 39%), тромбоцитопении (тромбоциты 121×109/л), гипербилирубинемия с нарастанием прямой фракции (общий билирубин — 269,50 мкмоль/л, прямой — 40,15 мкмоль/л, непрямой — 229,35 мкмоль/л), некоторое повышение уровня печеночных трансаминаз: аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 82 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 63 ед/л).

Результат полимеразной цепной реакции на ДНК Toxoplasma gondii был отрицательный, исключены также возможные вирусные инфекции герпес-группы. На 2-е сутки жизни у ребенка присутствовали признаки возможной двусторонней пневмонии, кардиопатии (кардиоторакальный индекс 0,62), гиперплазии вилочковой железы. На нейросонографии — эхографические признаки расширения левого затылочного рога (20 мм), морфофункциональной незрелости. По данным эхокардиографии, сократительная функция миокарда и фракция выброса в пределах нормы, признаки ДМЖП в мышечной части 4,3 мм, ДМПП (ООО 5,0 мм), гемодинамически значимый открытый артериальный проток 1,4 мм, дилатация полости правого желудочка, недостаточность трехстворчатого клапана III степени (Vмакс. 97,2 см/с, норма 50-80 см/с, градиент давления 3,78 мм рт.ст.), недостаточность митрального клапана II степени (Vмакс. 102 см/с, норма 80-120 см/с, градиент давления 4,22 мм рт.ст.), ускорение потока на легочной артерии (Vмакс. 139 см/с, норма 70-110 см/с, градиент давления 8,11 мм рт.ст.). Ультразвуковое сканирование также выявило гепатомегалию, гемангиоматоз печени (размер левой доли 40 мм, размер правой доли 63 мм, край печени ниже реберной дуги на 5 см, паренхима неоднородная с участками разной эхогенности), спленомегалию (размер 56×20 мм; выступает ниже края реберной дуги на 3 см), тимомегалию III степени (высота 59 мм, ширина 51 мм, толщина 18 мм; масса 29,19 г, норма до 10 г, индекс увеличения железы 0,072, норма — 0,015).

Прогрессирование дыхательной недостаточности обусловило начало респираторной поддержки с применением положительного давления в дыхательных путях (CPAP), усиления проводимой антибактериальной терапии, продолжения инфузионной, фото-, гемостатической и необходимой симптоматической терапии. Питание ребенка по состоянию частично парентеральное.

В динамике состояние ребенка продолжало ухудшаться: появился застой в желудке (назначена энтеральная пауза), нарастала дыхательная недостаточность [переведен на принудительную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в триггерных режимах], отмечалось нарастание отечного синдрома, прогрессировала гепатоспленомегалия, увеличился объем живота (появилась свободная жидкость в брюшной полости). Нарастали признаки мышечной гипотонии и церебральной депрессии. Лабораторно отмечалось прогрессирование анемии (гемоглобин 112 г/л, гематокрит 35%) и тромбоцитопении (тромбоциты 98×109/л), в коагулограмме присутствовали признаки гипокоагуляции: протромбиновое время 19 с, протромбиновый индекс 25%, активированное частичное тромбопластиновое время 0,8 с, тромбиновое время 16 с, фибриноген 1,2 г/л, D-димер 520 нг/мл, МНО 1,3.

Микробиологические посевы, в том числе крови, были отрицательными. По данным повторного рентгенологического исследования выявлены признаки двусторонней пневмонии, тимомегалии, не исключено наличие свободной жидкости в брюшной полости. Ребенок консультирован детским хирургом — на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных у новорожденного не исключены некротизирующий энтероколит 1а стадии и возможность развития анасарки. При повторном осмотре офтальмологом сохранялись субконъюнктивальные кровоизлияния обоих глаз.

С возраста 8 сут жизни на фоне проводимой терапии было отмечено прогрессивное ухудшение состояния ребенка. Нарастающие признаки угнетения, вплоть до комы I-II степени. Несостоятельность внешнего дыхания потребовала ужесточения параметров ИВЛ, с увеличением фракции кислорода во вдыхаемой воздушной смеси до 100%. Имели место выраженные проявления геморрагического синдрома — носовое кровотечение, геморрагическое отделяемое по типу «кофейной гущи» по желудочному зонду, повышенная кровоточивость из мест инъекций. Прогрессировали признаки сердечно-сосудистой недостаточности, отечного синдрома, динамической кишечной непроходимости, гепатоспленомегалии. Состояние ребенка обусловило усиление проводимой кардиотонической терапии: к ранее назначенному допамину было добавлено титрирование добутамина, в последующем и адреналина. Нарастающие коагуляционные нарушения обусловили введение свежезамороженной одногруппной плазмы. Потребовалась гемотрансфузия. Проводилась трансфузия свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы.

На фоне проводимой терапии диагностировалось прогрессирующее нарастание дыхательной, сердечно-сосудистой, полиорганной недостаточности. Прогрессировали признаки комы (III степени), синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома: желудочно-кишечное, легочное кровотечение) и анемии, несмотря на неоднократно проводимую трансфузионную терапию. В возрасте 9 сут жизни на фоне проводимой ИВЛ на высокочастотных режимах нарастала брадикардия, зарегистрирована остановка сердечной деятельности. Проводимые реанимационные мероприятия в полном объеме были неэффективны.

Выставлен следующий посмертный заключительный диагноз. Основной: 1) внутриутробная инфекция неуточненного генеза: двусторонняя пневмония; 2) ВПС: ДМЖП, ДМПП, ОАП, недостаточность трехстворчатого клапана. Осложнения: дыхательная недостаточность III степени, недостаточность кровообращения I степени. Геморрагический синдром. Отек легких. Отек мозга. Полиорганная недостаточность. Сопутствующий: перинатальное гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (ЦНС). Синдром церебрального угнетения. СКМ?

При патологоанатомическом исследовании на аутопсии был подтвержден ВПС в виде ОАП, ДМПП и ДМЖП, а также гипертрофии правого желудочка с формированием кардиомегалии. Находкой на вскрытии стали множественные капиллярно-кавернозные гемангиомы в коже, печени, трехстворчатом клапане и поджелудочной железе, что в сочетании с тромбоцитопенией, явились морфологическим субстратом СКМ. Сочетание и прогрессирование двух вышеназванных заболеваний, совокупность общих осложнений привели к летальному исходу.

Заключение

СКМ — одна из серьезных проблем современной медицины. Он характеризуется большой клинической вариабельностью, что объясняется широким разнообразием локализации капошиформной гемангиоэндотелиомы или «пучковой» гемангиомы и клинической картиной поражения того органа, где расположена опухоль. Кроме кожных проявлений, опухоль может поражать клапаны сердца, печень, поджелудочную железу. Гемангиомы при СКМ характеризуются инвазивным ростом в соседние ткани и органы. Изменения сосудистых стенок сопровождаются вовлечением тромбоцитов, вызывая их локальную агрегацию и недостаточность потребления. Вышеописанные механизмы приводят к проявлениям геморрагического синдрома.

Однотипность течения многих заболеваний в периоде новорожденности ввиду широкого диагностического поиска осложняет процесс раннего выявления заболевания. Новорожденные, как и дети более старшего возраста с характерной гемангиомой и тромбоцитопенией, являются контингентом для исключения СКМ. После уточнения характера опухоли и появления изменений со стороны коагуляционной системы возникает необходимость проведения молекулярно-генетического исследования на выявление мутации в гене GNA14.

Внедрение в практику новых эффективных препаратов позволит значительно сократить смертность и инвалидизацию в дальнейшем. Для этого требуется создание новых схем для применения современных методов терапии СКМ в неонатальном и раннем детском возрасте. В дальнейшем основным направлением в борьбе с СКМ должно быть совершенствование методов ранней антенатальной диагностики и таргентной терапии.

Источник: Клинический случай синдрома Казабаха-Мерритт в практике неонатолога Левченко Л.А., Шумилов П.В., Саркисян Е.А., Шишкина В.В., Чуйко Я.М., Марков С.Е.

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 4. С. 26-35.

DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-4-26-35

18.01.2024