Особенности аритмического синдрома у детей на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Введение

Под недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) в настоящее время принято понимать нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, приводящее к расстройству гомеостаза в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением, определяющее особенности ассоциированной патологии. Проблема распространенности НДСТ среди населения весьма актуальна, не является исключением и частая встречаемость диспластикообусловленной патологии у детей. Так, в подростковом возрасте отдельные признаки НДСТ могут определяться с частотой от 14 до 85% . Именно подростковый возраст является критическим периодом формирования диспластических изменений, что связано с максимальным напряжением всех систем организма и увеличением общей массы соединительной ткани на фоне усиленного роста. В свою очередь, такая широкая представленность в организме соединительной ткани, составляющей строму всех органов и тканей, приводит к системности поражения, в т. ч. способствуя формированию патологии сердца и сосудов. Уникальность структуры и функции соединительной ткани создают условия для возникновения большого числа ее аномалий. К важнейшим висцеральным маркерам НДСТ относят множественные эктопические хорды желудочков, аневризму аорты и синусов Вальсальвы, двустворчатый аортальный клапан и ряд других изменений, которые могут быть как одиночными, так и множественными.

Ряд исследователей отмечают значительную связь первичного пролапса митрального клапана (ПМК) с НДСТ. Структурные особенности сердца у детей с НДСТ, деформации грудной клетки и позвоночника могут способствовать развитию аритмического синдрома: характерно смещение электрической оси сердца вправо, укорочение интервала PQ, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолии, желудочковая тахикардия, синдром удлиненного QT.

Аритмический синдром, в свою очередь, может определять танатогенез у лиц с НДСТ. Такое пристальное внимание ученых-исследователей к аритмическому синдрому при НДСТ у детей связано не только с его частой диагностикой, но с высоким риском развития серьезных осложнений и наступления внезапной смерти. В последние годы значительно возросли случаи внезапной сердечной смерти (ВСС) среди детей, подростков и молодых лиц. ВСС составляет около 5% от всех случаев смерти детей (частота от 1,5 до 8,0 на 100 000 в год).

В связи с этим все более актуальным становится поиск возможностей ранней диагностики НДСТ и ассоциированной с ней патологии сердечно-сосудистой системы у лиц молодого возраста. Так, в ряде исследований была показана роль N-концевого промозгового натрийуретического пептида (Nt-proBPN) как ценного биомаркера, широко используемого в клинике для диагностики патологии сердечно-сосудистой системы (сердечная и почечная недостаточность, кардиотоксичность химиотерапевтических средств, ишемическая болезнь сердца и др.). Также отмечена взаимосвязь Nt-proBPN с жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма.

Так, у 13% пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) средний уровень Nt-proBPN оказался значительно выше, чем у пациентов без ФП (2934 пг/мл vs 294 пг/мл, р < 0,0001). У пациентов без острой сердечной недостаточности (СН), но имеющих ФП, средний уровень Nt-proBPN был значительно выше, чем у пациентов, не страдающих ФП (932 vs 121 пг/мл, р = 0,02). Таким образом, уровень Nt-proBPN отражает прогностическую значимость в отношении развития жизнеугрожающих аритмий. Внедрение в кардиологическую практику таких современных методов визуализации, как магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковая методика speckle-tracking-эхокардиография (STE), позволяет расширить возможности диагностики кардиальной патологии, ремоделирования миокарда. При этом результаты STE хорошо коррелируют с анализом деформации с помощью магнитно-резонансной томографии. В настоящее время описаны возможности применения методики STE при сердечной недостаточности, клапанной патологии, при заболеваниях перикарда, предпринимаются попытки применения STE для оценки функции левого предсердия. Таким образом, представляет большой научный интерес возможность применения STE в детской практике для ранней диагностики кардиальной патологии, в т. ч. при НДСТ и связанных с ней осложнений.

Цель исследования – изучить особенности аритмического синдрома у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и установить его возможную взаимосвязь с фенотипическими и висцеральными маркерами НДСТ, а также с уровнем N-концевого промозгового натрийуретического пептида и структурными изменениями сердца.

Материалы и методы

На базе клиники ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России в 2022 г. проведено одномоментное сравнительное проспективное клиническое исследование с участием пациентов 10–17 лет с НДСТ. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (протокол №7 от 6 апреля 2022 г.).

До включения в исследование у всех родителей или иных законных представителей несовершеннолетнего получено информированное согласие на участие в исследовании. Критерии включения в исследование: наличие внешних и/или внутренних признаков НДСТ либо по совокупности признаков показатель прогноза течения НДСТ 17 и более баллов в соответствии с диагностическим алгоритмом, разработанным на основании подсчета суммарного показателя диагностических коэффициентов отдельных признаков; указание на наличие аритмического синдрома в анамнезе; возраст 10–17 лет (детский возраст). Критерии исключения: наличие дифференцированных, наследственных синдромов дисплазии соединительной ткани (синдром Марфана, Элерса – Данлоса и т. д.); деформации скелета в результате травматических повреждений; наличие острых или обострение хронических соматических заболеваний; наличие заболеваний, способных оказать влияние на результаты исследования (артериальная гипертензия, систолическая дисфункции левого желудочка сердца, пороки сердца, семейные формы нарушений липидного обмена, сахарный диабет, ожирение); использование препаратов, которые могут повлиять на результат исследования; невыполнение пациентом протокола исследования. В ходе исследования проводилась оценка клинико-анамнестических данных с углубленным изучением фенотипических особенностей и определением диагностического коэффициента НДСТ. В группу контроля включались дети, сопоставимые по возрасту и полу, с единичными признаками НДСТ либо малыми аномалиями развития, не соответствующими ни одному из фенотипов НДСТ. Согласно вышеперечисленным критериям было отобрано 65 детей, которые были распределены в 2 группы: группа 1 (группа исследования) – 40 детей с аритмическим синдромом на фоне НДСТ, группа 2 (группа контроля) – 25 детей (без нарушений ритма и проводимости сердца) с единичными признаками НДСТ либо малыми аномалиями развития, не соответствующими ни одному из фенотипов НДСТ.

Наряду с анализом клинико-анамнестических данных, всем детям проводилось дополнительное лабораторно-инструментальное исследование: определялся НУП (референсный показатель – 125 пг/мл), проводилась электрокардиография (ЭКГ) и 3-дневное мониторирование ЭКГ  с анализом вариабельности сердечного ритма, что позволило подтвердить аритмический синдром и верифицировать нарушение сердечного ритма (НСР) у пациентов основной группы, определить возможные влияния вегетативной нервной системы на сердечный ритм. Кроме того, всем исследуемым проведена трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) и STE с определением изменений продольной деформации миокарда левого желудочка (нижняя граница нормы для сканера Philips: -18%).

Результаты и обсуждение

В основной группе обследовано 24 мальчика (60%) и 16 девочек (40%). Медиана возраста детей данной группы – 14 лет. Средний возраст – 13,2 года. В контрольной группе обследовано 16 мальчиков (66%) и 9 девочек (34%). Медиана возраста детей данной группы – 14 лет. Средний возраст – 13,4 года.

По результатам проведенной оценки признаков дисплазии соединительной ткани у пациентов группы 1, по сравнению с группой 2, преобладали следующие локомоторные маркеры НДСТ: долихостеномелия, арахнодактилия, килевидная деформация грудной клетки II– III ст., сколиоз позвоночника II–III ст., гипермобильность суставов, голубые склеры, что является статистически значимым (p < 0,05). Наряду с этим, у детей 1-й группы чаще определялось продольное плоскостопие (72,5% vs 12%, p < 0,05) и неправильный прикус (57,5% vs 16%, p < 0,05). Диагностический коэффициент НДСТ у всех пациентов основной группы превышал 23 балла, что является значимым в плане неблагоприятного прогноза в отношении качества жизни при НДСТ и возможного прогрессирования заболевания.

Проведенная количественная оценка значимости НДСТ показала, что в группе 1 количество баллов варьировало от 23,5 до 70,65, Ме – 45,78 в сравнении с группой 2, где диапазон значений варьировал от 3,99 до 23,89, Ме – 7,14 (p = 0,0). Таким образом, НДСТ у детей 1-й группы была выраженной, а у детей 2-й группы единичные маркеры соединительнотканных нарушений не укладывались в диагноз «НДСТ», а расценивались как диспластическая стигматизация, что в целом является вариантом нормы в детском возрасте.

Несмотря на отсутствие достоверных различий в группах, у детей с выраженными проявлениями НДСТ (группа 1) чаще выявлялись такие маркеры, как астеническая грудная клетка (40%), воронкообразная деформация грудной клетки разной степени выраженности (37,5%), нарушения рефракции по типу миопии (30%) и астигматизма (12,5%). Стоит отметить, что наличие деформаций грудной клетки и позвоночника могут способствовать развитию аритмического синдрома и его прогрессированию у детей с НДСТ.

При анализе жалоб у пациентов двух групп было выявлено, что детей с выраженной НДСТ (группа 1) по сравнению с контрольной группой (группа 2) достоверно чаще беспокоили боли в сердце (22,5% vs 8%) и быстрая утомляемость (15% vs 4%) (p < 0,05).

Несмотря на отсутствие достоверных различий, у детей 1-й группы также чаще определялись эпизоды сердцебиений (15% vs 12%), головные боли (25% vs 20%), вазодепрессорные обмороки (10% vs 4%). Вышеперечисленные жалобы могут быть связаны не только непосредственно с кардиальной патологией у детей, но и с дисфункцией вегетативной системы, которая часто выявляется в детском возрасте и преобладает у лиц с НДСТ.

По данным ЭКГ, проведенной детям обеих групп, были установлены достоверные различия по вариантам аритмий (p < 0,05). У детей с выраженной НДСТ (1-я группа) определялись номотопные нарушения сердечного ритма (синусовая брадикардия – 25%, синусовая тахикардия – 17,5%), а также более клинически значимые гетеротопные нарушения сердечного ритма: желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) – 5%, наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭС) – 2,5%, пароксизмальная наджелудочковая экстрасистолия (НЖТ) – 2,5%. У большинства детей группы 2 с минимальным количеством признаков НДСТ нарушения сердечного ритма отсутствовали, у 40% определялась синусовая аритмия, которая расценивается как вариант нормы в педиатрической практике.

По результатам трехдневного мониторирования ХМЭКГ также были выявлены достоверные различия по гетеротопным нарушениям сердечного ритма (p < 0,05). Только у детей группы 1 определялись такие нарушения сердечного ритма, как желудочковая экстрасистолия (22,5%), наджелудочковая экстрасистолия (100%), неустойчивые пароксизмы наджелудочковой тахикардии (20%).

В ходе исследования у пациентов 1-й группы выявлена умеренной степени зависимости статистически значимая взаимосвязь гетеротопных нарушений сердечного ритма по данным ХМЭКГ (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия) с различными маркерами НДСТ, среди которых преобладали локомоторные признаки и патология органов зрения.

Анализ вариабельности сердечного ритма по ХМЭКГ также продемонстрировал межгрупповые различия по среднесуточной ЧСС. Так, у детей 1-й группы показатели ЧСС варьировали от 67,5 до 99 ударов в минуту, Ме – 80 ударов в минуту; у пациентов 2-й группы ЧСС варьировала в диапазоне 64–92,5 ударов в минуту, Ме – 76 ударов в минуту (р = 0,03).

По результатам трансторакальной ЭхоКГ выявлено наличие ПМК 1–2-й ст. у 26% пациентов группы 1, у детей группы 2 ПМК не определялся (p < 0,05). Полученные данные подтверждают ассоциацию ПМК с ДСТ многими исследователями и должны браться во внимание при стратификации риска ВСС.

Применение современного метода визуализации структуры сердца – STE у детей позволило зафиксировать у 60% пациентов 1-й группы (n = 24) достоверное снижение продольной деформации по переднему базальному сегменту (диапазон значений от -19,5% до -26,5%, Ме -24% [-22,7%; -24,8%]) в сравнении с группой 2, где диапазон значений варьировал от -21,3% до -26,3%, Ме -24,9% [-23,8%; -55,8%] (p = 0,007) и глобальной продольной деформации (диапазон значений от -9% до -34,5%, Ме -23,5% [-20%; -27,5%]) в сравнении с группой 2, где диапазон значений варьировал от -17,5% до -38,5%, Ме -26% [-22,5%; -32%] (p = 0,02), что отражает процесс начального ремоделирования миокарда у детей с выраженной ДСТ за счет разрастания соединительной ткани, что, в свою очередь, может формировать электрическую нестабильность и аритмическую активность ткани, приводя в дальнейшем к серьезным нарушениям сердечного ритма.

В ходе исследования у пациентов группы 1 выявлена умеренной степени зависимости статистически значимая взаимосвязь между снижением локального продольного стрейна в переднем базальном сегменте, по данным STE, и килевидной деформацией грудной клетки II–III ст. (r1 = -0,362, p = 0,02), пролапсом митрального клапана (r1 = -0,353, p = 0,03) и продольным плоскостопием (r1 = -0,351, p = 0,03). Кроме того, у пациентов той же группы определена слабой степени зависимости взаимосвязь между снижением глобальной деформации левого желудочка сердца и астенической формой грудной клетки (r1 = -0,327, p = 0,04), воронкообразной деформацией грудной клетки II–III ст. (r1 = -0,313, p = 0,05).

В ходе исследования отмечено статистически значимое повышение концентрации NT-proBNP у пациентов 1-й группы по сравнению с группой контроля. При этом средний уровень содержания в сыворотке крови NT-proBNP не превышал референсных значений. При проведении корреляционного анализа в группах пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ (r1 – корреляции внутри группы 1) выявлена прямая средней степени зависимости статистически значимая взаимосвязь уровня Nt-proBPN: с ЧСС (r1 = 0,462, p = 0,010), с уровнем диагностического порога НДСТ (r1 = 0,496, p = 0,001), с наличием пролапса митрального клапана (r1 = 0,469, p = 0,002), ЖЭС (r1 = 0,582, p = 0,045); отмечена обратная слабой и средней степени зависимости статистически значимая взаимосвязь уровня Nt-proBPN с фракцией выброса по ЭхоКГ (r1 = -0,407, p-value = 0,044). Однако достоверной корреляции между глобальной продольной деформацией левого желудочка с уровнем NT-proBNP не выявлено.

Выводы

Выявление ранних маркеров развития опасных нарушений ритма среди детей, подростков и лиц молодого возраста сохраняет свою актуальность. Результаты проведенного исследования показали преобладание ряда маркеров дисплазии соединительной ткани у детей с аритмическим синдромом: долихостеномелия, арахнодактилия, килевидная деформация грудной клетки II–III ст., сколиоз позвоночника II–III ст., гипермобильность суставов, голубые склеры. В структуре аритмического синдрома у детей с недифференцированнной соединительной тканью преобладали гетеротопные нарушения сердечного ритма (желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия), в то время как фибрилляции предсердий, атриовентрикулярной блокады II–III ст. не было выявлено.

Полученные данные подтверждают результаты исследований с участием пациентов старше 18 лет с НДСТ. У детей и подростков с аритмическим синдромом на фоне НДСТ отмечена более частая встречаемость ПМК, что подтверждает роль пролабирования створок митрального клапана в аритмогенезе, по данным B. Essayagh et al. за 2023 г.

Современный метод визуализации структур сердца –speckle-tracking-эхокардиография оказался более точным, в отличие от трансторакальной эхокардиографии, и позволил выявить раннее ремоделирование миокарда у детей с аритмическим синдромом в виде снижения продольной деформации по переднему базальному сегменту и глобальной продольной деформации. Нами установлена взаимосвязь между снижением локального продольного стрейна в переднем базальном сегменте и килевидной деформацией грудной клетки II–III ст., пролапсом митрального клапана, продольным плоскостопием, астенической формой грудной клетки, воронко-образной деформацией грудной клетки II–III ст. Снижение продольного стрейна, впервые продемонстрированное у пациенток репродуктивного возраста с НДСТ, косвенно подтверждает полученные результаты и, кроме того, может отражать ранние стадии формирования фиброза миокарда.

В данном исследовании впервые была проведена оценка уровня NT-proBNP у детей с аритмическим синдромом на фоне НДСТ, при этом у них определялась более высокая концентрация в сыворотке крови данного биомаркера, что косвенно может отражать ранние стадии увеличения объема экстрацеллюлярного матрикса в миокарде. При этом, по данным крупномасштабных исследований, даже незначительное повышение NT-proBNP может свидетельствовать о субклиническом развитии сердечно-сосудистой патологии, что позволяет своевременно выявлять пациентов с формирующимся нарушением структуры и функции сердца. Кроме того, нами была выявлена ассоциация уровня NT-proBNP с диагностическим порогом недифференцированной дисплазии соединительной ткани. При проведении корреляционного анализа у пациентов с аритмическим синдромом на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани выявлена прямая средней степени зависимости статистически значимая взаимосвязь уровня Nt-proBPN с частотой сердечных сокращений, наличием пролапса митрального клапана нарушением, сердечного ритма по типу желудочковой экстрасистолиии. В дальнейшем планируется внедрение результатов исследования в разработку индивидуальных программ ведения пациентов детского возраста с дисплазиями соединительной ткани.

Источник: Особенности аритмического синдрома у детей на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Нечаева Г.И., Дакуко А.Н., Логинова Е.Н., Богатырев И.В., Шарун И.В..

Медицинский совет. 2023;17(23):294–302.

 

01.02.2024