Анализ эффективности терапии при поздней диагностике синдрома Альпорта у ребенка: клинический случай

Обоснование

Синдром Альпорта — системное, наследственное, прогрессирующее заболевание, характеризующееся ультраструктурными изменениями гломерулярной базальной мембраны. Распространенность синдрома Альпорта, по данным зарубежных исследований, варьирует от 2 (Финляндия) до 20 случаев (США) на 100 тыс. детского населения. Актуальные сведения о распространенности синдрома в России отсутствуют. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в 13 регионах Советского Союза в 70– 80-х гг. прошлого столетия, распространенность синдрома Альпорта составляла до 17 случаев на 100 тыс. детей.

Заболевание вызвано патогенными вариантами генов а3-, а4- и а5-цепей коллагена IV, формирующих гетеротримеры в структуре базальной мембраны почечных клубочков, хрусталика, сетчатки и роговицы глаза. Нарушение синтеза хотя бы одной из этих цепей ведет к химической и механической нестабильности, дезорганизации базальных мембран с развитием прогрессирующей нефропатии и почечной недостаточности. Наряду с признаками нефропатии для синдрома Альпорта характерны нейросенсорная тугоухость, поражение глаз, артериальная гипертензия.

Лечение синдрома Альпорта нацелено на замедление прогрессирования заболевания путем применения нефропротективных препаратов. Так, O. Gross и соавт. (2012) в наблюдательном исследовании (данные регистра) продолжительностью более двух десятилетий продемонстрировали снижение риска прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эффективность иАПФ была выше при начале терапии на стадии изолированной гематурии или микроальбуминурии. Протеинурия в начале терапии снижалась, но в последующем, как правило, у пациентов с протеинурией > 0,3 г/сут, возвращалась к исходным значениям. Безопасность и эффективность иАПФ (снижение риска прогрессирования заболевания почек) у детей с синдромом Альпорта позднее была подтверждена и в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. При этом также установлено, что терапия иАПФ, инициированная до появления протеинурии, ассоциирована с более низким риском наступления терминальной стадии и летального исхода болезни. Этот результат подтверждает необходимость ранней диагностики синдрома Альпорта и, соответственно, раннего начала нефропротективной терапии. Согласно рекомендациям C.E. Kashtan и O. Gross (2021), при наличии протеинурии (белок мочи > 4 мг/м2/ч или > 0,2 мг/мг креатинина) всем пациентам с синдромом Альпорта, помимо иАПФ, может быть назначен (по показанию off-label) блокатор рецепторов ангиотензина типа II. Такое усиление терапии рефрактерных к лечению детей с синдромом Альпорта снижает протеинурию, не оказывая при этом влияния на артериальное давление, а также не вызывая риска прогрессирования повреждения почек.

При синдроме Альпорта снижение количества белка в моче и нефропротективный эффект (прекращение прогрессирования поражения почек, отсутствие признаков нефротоксичности) могут быть достигнуты также и при длительном (до пяти лет) применении циклоспорина. Показано также, что циклоспорин эффективен в снижении протеинурии у пациентов с синдромом Альпорта в стадии хронической болезни почек (соотношение белка и креатинина в моче более 1 мг/мг и клиренс креатинина > 40 мл/мин/1,73 м2), но этот эффект временный.

Вместе с тем установлено, что у детей с синдромом Альпорта циклоспорин индуцирует развитие нефропатии даже при относительно низкой концентрации препарата в сыворотке крови (< 100 нг/мл) в течение 2 лет. Кроме того, M. Charbit и соавт. показали, что терапия циклоспорином девяти пациентов с синдромом Альпорта с протеинурией > 1 г/м2/сут и скоростью клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м2 в течение не менее 6 мес была прекращена у четырех больных из-за неэффективности или побочных эффектов, еще у трех больных, получавших препарат в течение 14–42 мес, выявлены признаки нефротоксичности.

В связи с тем что проведение нефробиопсии и генетического исследования с целью верификации синдрома Альпорта труднодоступно, диагностика заболевания может быть выполнена со значительной задержкой. В этой связи актуальным остается изучение эффективности терапии синдрома Альпорта при поздней диагностике и развитии нефротического синдрома.

Клинический пример

Пациент Н., мужского пола, возраст 15 лет 6 мес, обратился за консультацией в связи с прогрессирующим снижением слуха.

Анамнез заболевания (по данным медицинской документации). С первых дней жизни в разовых порциях мочи у ребенка выявляли протеинурию, которая сохранялась в первый год жизни в диапазоне 0,132–0,165 г/л. В возрасте 1 мес выявлена микрогематурия, в возрасте 1 года — макрогематурия (эритроциты сплошь в поле зрения (п/з)). При обследовании ребенка в возрасте 1 года 4 мес обнаружены протеинурия (0,66 г/л), макрогематурия (эритроциты в большом количестве в п/з), лейкоцитурия (до 7000 в анализе мочи по Нечипоренко), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) —99,3 мл/мин/1,73 м2 (норма 74–109 мл/мин/1,73 м2); по данным ультразвукового исследования (УЗИ) почек —точечные гиперэхогенные структуры в чашечно-лоханочной системе. Установлен диагноз: «Хронический дисметаболический пиелонефрит, функция почек сохранена».

При обследовании в возрасте 2 лет — протеинурия (0,44 г/л), макрогематурия (эритроциты в большом количестве в п/з), рСКФ — 117 мл/мин/1,73 м2. Было предложено провести нефробиопсию, от которой родители отказались. Мочевой синдром (протеинурия до 1,5 г/л и макрогематурия) в дальнейшем сохранялся при отсутствии жалоб и нарушений самочувствия.

В возрасте 6 лет 2 мес был выставлен диагноз «наследственный нефрит» (основания для изменения диагноза неизвестны, медицинскую документацию с результатами выполненных исследований родители предоставить не смогли), назначен иАПФ (эналаприл 2,5 мг/сут). Ребенок взят на диспансерный учет. В возрасте 6,5 лет проводились нефросцинтиграфия (почки расположены симметрично, форма и размеры не изменены), доплерография сосудов почек (признаков стеноза почечных артерий не обнаружено), аудиологический тест — слуховая функция не нарушена. В возрасте

6 лет 10 мес при плановом обследовании протеинурия до 2,07 г/л, макрогематурия (эритроциты сплошь в п/з), гиперфильтрация (рСКФ — 221 мл/мин/1,73 м2), по данным суточного мониторирования артериального давления выявлена стабильная артериальная гипертензия. Были назначены другой иАПФ (каптоприл 13 мг/сут), а также кетоаналоги аминокислот.

В возрасте 7 лет 8 мес при плановом обследовании (ребенок жалоб не предъявлял) отмечено увеличение протеинурии до 2,22 г/л, сохранение макрогематурии (эритроциты сплошь в п/з) и вместе с тем снижение в динамике рСКФ до 94 мл/мин/1,73 м2 (норма 93– 130 мл/мин/1,73 м2). Установлен диагноз «наследственный нефрит без нарушения функции слуха». Рекомендовано продолжить применение каптоприла, кетоаналогов аминокислот, проводить контроль функции почек и терапию для сохранения почечного кровотока (эуфиллин, пентоксифиллин) при плановых госпитализациях 2–3 раза в год. На фоне лечения отмечено нарастание протеинурии (до 3 г/л) и сохранение макрогематурии, появились жалобы на снижение слуха. В этой связи принято решение о проведении нефробиопсии, которая осуществлена в возрасте 8 лет 6 мес в детской клинической больнице федерального уровня.

Электронная микроскопия показала, что клубочки гипертрофированы, капилляры выглядели несколько «вялыми», в интерстиции — слабый фиброз, дистрофия тубулярного эпителия, эритроциты в просвете канальцев. Толщина базальной мембраны капилляров неравномерна: наряду с тонкими участками (< 200 нм) имелись протяженные утолщенные участки. На значительном протяжении базальной мембраны наблюдались неровные, фестончатые контуры, а также протяженные участки разрыхления и расслоения lamina densa. Малые отростки подоцитов распластаны на значительном протяжении, подоциты крупные, многие двуядерные. Световая микроскопия: в одном клубочке отмечался сегментарный склероз капиллярных петель. В некоторых клубочках определялась мезангиальная гиперклеточность. Стенки капиллярных петель одноконтурные, неравномерной толщины. Изменения канальцев выражены умеренно, нефроциты с зернистой и вакуолизированной цитоплазмой, с десквамацией апикальных частей в просвет канальцев, просвет некоторых канальцев расширен. Мелкие очаги склероза интерстиция и атрофии канальцев занимали менее 5% площади, отмечалась слабая мононуклеарная инфильтрация. Имелись единичные очаги скопления пенистых клеток. Амилоидоз не выявлен. Иммунофлуоресценция IgA, IgM, IgG — отрицательная; фракции комплемента С3, С1q и легкие цепи иммуноглобулинов каппа и лямбда — отрицательные. Заключение: морфологическая картина соответствует наследственной патологии коллагена типа IV с вторичным фокальным сегментарным гломерулосклерозом.

Кроме нефробиопсии выполнена аудиометрия, обнаружены признаки двусторонней сенсоневральной тугоухости, степень II. Ребенок консультирован офтальмологом: диагностирован миопический астигматизм OU слабой степени. При обследовании обратили внимание на внешние стигмы дизэмбриогенеза (подробное описание стигм в медицинской документации не представлено). С учетом результатов нефробиопсии была проведена ревизия диагноза, установлен «Наследственный нефрит (синдром Альпорта). Вторичный нефротический синдром (морфологически: фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезнь малых отростков подоцитов). Хроническая болезнь почек, стадия I. Хроническая двусторонняя нейросенсорная тугоухость II степени. Миопический астигматизм OU слабой степени». Выполнена коррекция лечения, назначен иммунодепрессант циклоспорин А (125 мг/сут), иАПФ (эналаприл 10 мг/сут). Спустя 8 мес терапии при контрольном обследовании по-прежнему определялись протеинурия (2,1 г/л), макрогематурия (эритроциты сплошь в п/з), железодефицитная анемия. Рекомендовано продолжить лечение.

При очередной плановой госпитализации в возрасте 9 лет 8 мес отмечены повышение концентрации мочевины в крови до 9,2 ммоль/л (норма 2,5–6,4 ммоль/л), цистатина С — 1,28 мг/л (норма 0,56–1,02 мг/л), мочевой кислоты — 527 мкмоль/л (норма 200–415 мкмоль/л), калия — 9,2 мкмоль/л (норма 3,5–5,1 мкмоль/л), протеинурия — 0,73 г/сут. Концентрация циклоспорина А в точке С2 (через 2 ч после введения плановой дозы препарата) составляла 775,5 нг/мл (необходимая терапевтическая концентрация в этой точке — 700–1200 нг/мл). Выявленные лабораторные изменения расценены как нефротоксичное действие циклоспорина А, в связи с чем его доза была снижена до 100 мг/сут.

В возрасте 10 лет 2 мес ребенок был госпитализирован с жалобами на снижение слуха. При обследовании обнаружены протеинурия (1,076 г/сут), гипопротеинемия (общий белок сыворотки крови —58,8 г/л; норма 60–80 г/л) и гипоальбуминемия (альбумин сыворотки крови — 33 г/л; норма 35–55 г/л), признаки нейросенсорной тугоухости (тугоухость сенсоневральная, справа II степень, слева III степень) и нарушения зрения (миопический астигматизм OU слабой степени, кератопатия).

Проведен лабораторный контроль безопасности циклоспорина А: при снижении дозы до 100 мг/сут наблюдалось увеличение протеинурии, но при этом отмечено снижение концентрации в крови мочевины, мочевой кислоты и общего холестерина. Пациент выписан с диагнозом: «Наследственный нефрит (синдром Альпорта). Хроническая болезнь почек, стадия I. Вто ричный нефротический синдром (морфологически: ФСГС). Хроническая двусторонняя нейросенсорная тугоухость II степени справа, III степени слева. Миопический астигматизм OU слабой степени, кератопатия». С целью усиления нефропротективной терапии добавлен блокатор рецепторов ангиотензина II (кандесартан 8 мг/сут). Спустя 6 мес при плановом обследовании было установлено снижение протеинурии до 0,774 г/сут. Было рекомендовано продолжить лечение.

В возрасте 11 лет 2 мес отмечено нарастание протеинурии (2,29 г/сут), выявлена низкая концентрация циклоспорина А в точке С0 (34 нг/мл), поэтому доза препарата была увеличена до 150 мг/сут. Однако в связи с побочными эффектами препарата (снижение рСКФ, увеличение концентрации в крови креатинина на 35% от предыдущего результата, цистатина С, мочевины, холестерина, мочевой кислоты и калия) и повышением концентрации циклоспорина А в точке С0 до 126,5 нг/мл его доза была снижена до 125 мг/сут. Диагностирована хроническая болезнь почек стадии I–II. Вместе с циклоспорином ребенок продолжил получать эналаприл (10 мг/сут) и кандесартан (8 мг/сут), назначен аллопуринол (0,3 г/сут). На фоне этого лечения до 14-летнего возраста сохранялись протеинурия (1,75–2,97 г/сут) и гематурия (до 130 эритроцитов в п/з), рСКФ — около 90 мл/мин/1,73 м2. Увеличение активности нефротического синдрома не отмечено в течение двух лет, поэтому доза циклоспорина А в возрасте 14 лет была снижена до 100 мг/сут (см. таблицу). Вместе с тем отмечено прогрессирование нейросенсорной тугоухости до III степени. Указанное выше лечение рекомендовано продолжить.

В возрасте 15 лет 5 мес при плановом обследовании протеинурия — 3,69 г/сут, гематурия (эритроциты 8 в п/з), рСКФ — 87,5 мл/мин/1,73 м2. Ребенок выписан с диагнозом «Наследственный нефрит (синдром Альпорта). Хроническая болезнь почек стадии II. Вторичный нефротический синдром. Двухсторонняя хроническая сенсоневральная тугоухость III степени. Миопический астигматизм OU, кератопатия». Лечение рекомендовано продолжить.

Заключение

Поздняя диагностика синдрома Альпорта является причиной низкой эффективности нефропротективной терапии с применением иАПФ, начатой на стадии протеинурии и макрогематурии. Несвоевременное назначение блокатора рецепторов ангиотензина дало кратковременный эффект. Прогрессирование заболевания и развитие вторичного нефротического синдрома вынудили назначить циклоспорин А. Препарат снизил выраженность протеинурии, однако его применение усилило нарушение функции почек, обусловленное прогрессированием основного заболевания, на фоне побочного эффекта (нефротоксичности).

Кроме того, отмечено развитие циклоспоринозависимости. Для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента важно провести контрольную нефробиопсию, которая позволит оценить степень прогрессирования заболевания, и исключить хроническую циклоспориновую нефротоксичность. Генетическое обследование ребенка необходимо для прогнозирования исхода болезни, в том числе сроков развития почечной недостаточности.

Источник:  Анализ эффективности терапии при поздней диагностике синдрома Альпорта у ребенка: клинический случай.

Волгина С.Я., Соловьева Н.А., Кулакова Г.А., Курмаева Е.А., Мухаметдинова Л.И., Рашитова Э.Л.

Вопросы современной педиатрии. 2023;22(6):537–545. 

02.02.2024