Клинико-генетические характеристики понтоцеребеллярной гипоплазии, обусловленной мутациями в гене TSEN54 (OMIM: 277470)

Понтоцеребеллярные гипоплазии (ПЦГ) – группа редких моногенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся гипоплазией мозжечка и варолиева моста головного мозга, формирующихся внутриутробно.

Клинические проявления большинства генетических вариантов ПЦГ возникают с рождения и характеризуются прогрессирующей микроцефалией, расстройствами дыхания, экстрапирамидными и пирамидными симптомами, изменениями мышечного тонуса, судорогами и задержкой психомоторного развития.

В научно-консультативном отделе ФГБНУ «Медико — генетический научный центр» было проведено обследование 8 пациентов (6 девочек и 2 мальчика) в возрасте от 2 мес до 5 лет из неродственных семей.

Целью исследования стало создание первого описания клинико-генетических характеристик ПЦГ 2А и 4 типа, обусловленных мутациями в гене TSEN54, и разработать рекомендации по совершенствованию алгоритма диагностики заболеваний из группы понтоцеребеллярных гипоплазий.

К настоящему времени выделено 20 аутосомно-рецессивных генетических вариантов ПЦГ, обусловленных мутациями в 18 генах. Три варианта ПЦГ – типы 2А, 4 и 5 – являются аллельными, обусловленными различными мутациями в гене TSEN54. Выделение этих 3 генетических вариантов основано на различии в тяжести клинических проявлений и типах мутаций в гене TSEN54. Анализ мутаций в гене TSEN54 у российских больных с клиническими проявлениями ПЦГ не проводился.

На основании анамнеза, неврологического осмотра, признаков поражения мозжечка и ствола мозга, результатов проведения секвенирования экзома у всех пациентов выявлено ПЦГ, обусловленная мутациями в гене ТSEN54 в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии.

Особенности клинических проявлений и характер тяжести течения заболевания позволили у 5 больных диагностировать ПЦГ 2А типа, у 3 больных – ПЦГ 4 типа. Различие между этими генетическими вариантами обусловлено тяжестью клинических проявлений. Все дети с ПЦГ рождались в срок с нормальными росто-весовыми показателями и достаточно высокими оценками по шкале Апгар.

Первые признаки заболевания возникали с рождения или в первые дни жизни и представляли собой дыхательные расстройства в виде эпизодов апноэ, вялого сосания и / или судорог. У 3 детей с ПЦГ 4 типа клинические симптомы были наиболее выражены и требовали искусственной вентиляции легких и зондового кормления. Возникшие у них судорожные пароксизмы были фармакорезистентными и сопровождались появлением неврологической симптоматики в виде спастического тетрапареза и тремора. У 5 больных микроцефалию выявили с рождения, у 3 больных диагностировали в первые месяцы жизни. У всех пациентов отмечали полиморфные судороги и грубую задержку темпов психомоторного развития. Спастический тетрапарез наблюдался у 7 больных, у 1 ребенка — умеренно-выраженная диффузная мышечная гипотония в сочетании с дистоническими атаками.

Было установлено и то, что 85 % случаев тсенопатий обусловлено мутациями в гене TSEN54, которые наиболее часто диагностируются у больных с клиническими проявлениями ПЦГ 2А типа, при этом у подавляющего большинства обнаруживается гомозиготная мутация с. 919G>T, приводящая к замене аланина на серин в 307‑м положении белковой молекулы. В результате проведения функционального анализа показано, что аминокислотная замена ослабляет функцию белка, но не прекращает ее, что приводит к возникновению умеренно выраженных симптомов заболевания. Наличие этой мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии с другими типами мутаций приводит к появлению выраженных клинических признаков заболевания, возникающих с рождения или внутриутробно и приводящих к гибели больных в первые месяцы или годы жизни.

У большинства наблюдаемых пациентов с клиническими и МРТ-признаками ПЦГ выявлена мутация с.919G>T (p.Ala307Ser). У 5 больных с ПЦГ 2А типа она обнаружена в гомозиготном состоянии, а у 3 больных с более тяжелыми клиническими проявлениями, соответствующими ПЦГ 4 типа, – в компаунд-гетерозиготном состоянии, в 1 случае – с мутацией с.670_671delAA (p.Lys224fs) и в 2 – с мутацией c.1264C>T (p.Gln422fs).

Учитывая, что мутации в гене TSEN54 обеспечивают возникновение самых распространенных вариантов аутосомно-рецессивных ПЦГ, можно сделать заключение, что у больных с типичными клиническими и МРТ- признаками заболевания диагностический поиск следует начинать с анализа этой мутации. Это позволит снизить временные и экономические затраты при проведении подтверждающей молекулярно-генетической диагностики. При отсутствии данной мутации необходимо осуществлять дифференциальную диагностику с другими генетическими вариантами ПЦГ, моногенными заболеваниями, которые сопровождаются прогрессирующей атрофией мозжечка, такими как спиноцеребеллярные атаксии 2 и 7 типов, болезнь нарушения гликозилирования дистрогликанов 1А типа, редкими наследственными синдромами, при которых обнаруживается сочетание гипоплазии мозжечка с другими пороками развития мозга.

К настоящему времени идентифицировано несколько десятков таких синдромов, основными из которых являются умственная отсталость с гипоплазией мозжечка и необычным лицом (OMIM: 300486), умственная отсталость с гипоплазией мозжечка и варолиева моста с микроцефалией (OMIM:300749), лисэнцефалия 7 типа с гипоплазией мозжечка (OMIM: 616342).

Авторы исследования предполагают следующий диагностический алгоритм:
при наличии у больного специфических клинических проявлений и МРТ-признаков ПЦГ диагностика должна начинаться с анализа мутации с.919G>T (p.Ala307Ser). При ее обнаружении в гомозиготном состоянии диагноз считается уточненным. При обнаружении мутации в гетерозиготном состоянии поиск этиологического фактора необходимо продолжить с помощью секвенирования экзома нового поколения.

В результате проведенного исследования показано, что, так же как в европейской популяции, у российских больных с наиболее распространенными вариантами ПЦГ 2А и 4 типа есть мажорная мутация с.919G>T (p.Ala307Ser) в гене TSEN54, которая регистрируется в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Полученные результаты позволяют сделать заключение о необходимости в первоочередном анализе этой мутации у больных с клиническими и МРТ-признаками ПЦГ.

Источник: Клинико-генетические характеристики понтоцеребеллярной гипоплазии, обусловленной мутациями в гене TSEN54 (OMIM: 277470) Дадали Е.Л., Акимова И.А., Семенова Н.А., Гусева Д.М., Щагина О.А., Чухрова А.Л., Канивец И.В., Коростелев С.А.

https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/324

Метки: генетика, научные исследования

14.02.2020