Роль носительства полиморфных вариантов гена setd2 в возникновении расстройств нейропсихического развития и аутистических синдромов у детей

Расстройства нейропсихического развития (РНПР) характеризуется нарушением формирования головного мозга в процессе развития, что приводит к психическим нарушениям разной степени выраженности.

Широкое применение секвенирования нового поколения ознаменовали начало новой эры в понимании генетики РНПР. К списку уже известных хромосомных аберраций или генных мутаций стали добавляться новые редкие мутации, как наследственные, так и де-ново (например, дупликации/делеции, изменение количества копий гена, однонуклeотидные мутации).

Результатом проводимых исследований явились данные, что большой массив новых, редких мутаций, обнаруживающихся при РНПР, затрагивают гены, кодирующие синтез хроматинремоделирующих факторов, подтверждая значение эпигенетики в патогенезе РНПР. Одним из эпигенетических механизмов регуляции является модификация гистонов. Гистоновые белки могут быть ковалентно модифицированы на специфических окончаниях, особенно в их N- или C-концах, что приводит к изменению функционального состояния хроматина и соответственно, изменению экспрессии генов. Эти модификации возникают вследствие каскада биохимических превращений аминокислот на гистоновых окончаниях и включают ацетилирование и множественное метилирование лизина, моно- и диметилирование аргинина, серин/треонин фосфорилирование и другие.

Ген SETD2 является одним из большого числа генов, продукты которых связаны с ремоделированием хроматина, мутации в которых ведут к развитию РНПР.

Специалисты ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, СЗГМУ им. И. И. Мечникова и Казанского федерального университета представили обзор исследований, освещающих роль носительства полиморфных вариантов гена SETD2 в развитии РНПР, в том числе аутистических синдромов.

Белок SETD2 представляет собой гистоновую метилтрансферазу, которая триметилирует лизин 36 гистона Н3 в нуклеосомах, являющийся ярлыком для эпигенетической регуляции транскрипции. Предположительно его функция заключается в восстановлении нормальной структуры хроматина после транскрипции, что подавляет ложную внутригенную транскрипцию.

В свою очередь белок H3K36me3 является основным регулятором восстановления несоответствия цепей ДНК с помощью гомологичной рекомбинации в G1 и ранней S-фазе, что необходимо для репарации двухцепочечной структуры ДНК после её повреждения. Он участвует в регуляции направления альтернативного сплайсинга. Кроме того, у гена SETD2 имеется множество других функций: участвует в процессах метилирования других белков, таких как тубулины и STAT1, играет роль в организации цитоскелета микротрубочек, участвующих в митозе, действует как супрессор опухолей; влияет на развитие и дифференцировку различных тканей организма. Описано участие гена SETD2 в индуцированной интерфероном-альфа противовирусной защите, как через монометилирование STAT1 по Lys-525, так и через катализирование H3K36me3 на промоторах некоторых интерферонстимулированных генов (ISG) для активации транскрипции генов.

Такое разнообразие биологических процессов, в которых участвует белок SETD2, обусловливает фенотипическое разнообразие заболеваний, ассоциированных с дефектом в кодирующем его гене.

На сегодняшний день можно выделить две основные группы заболеваний, возникающих в результате мутаций в гене SETD2: онкологические заболевания и психоневрологические расстройства.

1.Онкологические заболевания

Острый лимфобластный лейкоз – это злокачественное поражение системы кроветворения, сопровождающееся неконтролируемым увеличением количества лимфобластов. Проявляется анемией, симптомами интоксикации, увеличением лимфоузлов, печени и селезенки, повышенной кровоточивостью и дыхательными расстройствами. Заболевание может быть вызвано мутациями, затрагивающими различные генетические локусы, в том числе ген SETD2.

Острый миелобластный лейкоз  – это злокачественная опухоль миелоидного ростка крови, при которой быстро размножаются измененные белые кровяные клетки. Накапливаясь в костном мозге, они подавляют рост нормальных клеток крови, что приводит к снижению количества эритроцитов, тромбоцитов, и нормальных лейкоцитов.

Почечно-клеточный рак –гетерогенная группа спорадического или наследственного рака, происходящая из клеток проксимального почечного канальцевого эпителия. Он подразделяется на светлоклеточную почечную карциному, папиллярную почечно-клеточную карциному, хромофобную почечно-клеточную карциному и неклассифицированную почечно-клеточную карциному. Изменения в гене SETD2 связаны с прекращением метилирования ДНК в непромоторных областях, что приводит к аберрантному и уменьшенному уплотнению нуклеосом и хроматиновой ассоциации ключевых белков репликации, таких как MCM7 и дельта ДНК-полимеразы, что в свою очередь замедляет развитие вилки репликации, делая невозможной гомологичную рекомбинацию при разрывах ДНК.

2.Психоневрологические расстройства.

Расстройства нейропсихического развития, связанные с мутациями в SETD2, носят название синдрома ЛюсканЛюмиш (СЛЛ). СЛЛ характеризуется макроцефалией, задержкой интеллектуального и речевого развития и аутистическими чертами, возникает при гетерозиготной мутации в гене SETD2. Число аллельных вариантов гена SETD2 в базах данных NCBI (National Center for Biotechnology Information Search data base) на данный момент составляет более 200, что может затруднить поиск патогенных мутаций у конкретного ребёнка с фенотипом РАС.

Впервые минорные варианты гена SETD2 были описаны B.J.O’Roak и соавт. при экзомном секвенировании образцов ДНК членов семей, в которых были выявлены спорадические случаи расстройств аутистического спектра (РАС). A.Luscan и соавт., — с синдромом Сотоса, Вивера, Сотос-подобным синдромом выявили изменения в гене SETD2.

Классический фенотип, описанный A. Luscan и соавт., включает чрезмерный постнатальный рост, макроцефалию, ожирение, задержку речевого развития, прогрессирующую повышенную оссификацию запястий, удлиненные и крупные конечности.

Поведенческие расстройства, наблюдающиеся при СЛЛ, включают синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), конверсионные расстройства, агрессивность, аутистическую симптоматику, которые ведут к нарушению обучаемости и трудовой деятельности. Интеллектуальное развитие пациентов с СЛЛ варьирует от пограничных нарушений до различных степеней интеллектуальной недостаточности. В клинической картине состояния описываются тревожное расстройство, генерализованные тонико-клонические припадки, мальформация Арнольда-Киари 1 типа, сирингомиелия.

Доказательства связи между носительством полиморфных вариантов генов, ответственных за ремоделирование хроматина, и развитием РНПР нашли подтверждение во многих исследованиях. В частности, ранее уже описывались мутации в белках, ответственных за посттрансляционные модификации гистонов у пациентов с РАС. Ремоделирование хроматина может играть роль в формировании нервных связей, в том числе в нейрогенезе и нейронной дифференцировке.

Белок SETD2 триметилирует лизин 36 гистона Н3 в нуклеосомах. Следовательно, мутации, приводящие к потере функции этого белка, приводят к снижению метилирования лизина 36 гистона 3 – эффект, сходный с таковым при мутациях в KDMs на лизине 4 гистона 3. Как правило, SETD2 подавляет инициацию транскрипции, стимулируя деацетилирование открытых рамок считывания с помощью RPD3. Таким образом, мутации в SETD2 обуславливают аберрантную инициацию транскрипции и нарушение нейрогенеза или дифференцировки нервной ткани, что в свою очередь приводит к развитию СЛЛ.

СЛЛ является одним из многочисленных генетических заболеваний, обусловленных нарушениями эпигенетической регуляции, и проявляющихся интеллектуальной недостаточностью и аутистическим синдромом. Внедрение и широкое применение секвенирования нового поколения при обследовании пациентов с интеллектуальной недостаточностью и аутистическими синдромами позволит не только диагностировать уже известные генетические заболевания, но и изучить механизмы развития детского аутизма и других РНПР у детей.

СЛЛ относится к нейродегенеративным заболеваниям, однако темп его прогрессирования недостаточно изучен в связи с малым количеством описанных клинических случаев у детей дошкольного возраста. Диагностика этого состояния с использованием современных молекулярно-генетических методов исследования и последующее динамическое наблюдение за пациентами позволит уточнить клиническую картину, течение заболевания и прогноз.

Источник: «Роль носительства полиморфных вариантов гена setd2 в возникновении расстройств нейропсихического развития и аутистических синдромов у детей» Емелина Д.А., Савинова А.В., Макаров И.В., Шнайдер Н.А., Гасанов Р.Ф., Насырова Р.Ф.

https://psychiatr.ru/magazine/scp/110/1575 Выпуск 4 (2019)

Метки: , , ,

17.03.2020

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *