Формирование фенотипа «эпилепсия–аутизм» в детском возрасте

Сочетание РАС с эпилепсией и/или субклиническими эпилептиформными разрядами на ЭЭГ является одной из наиболее распространенных психоневрологических коморбидностей. Однако точные данные по частоте ее встречаемости остаются неизвестными; в литературе представлен широкий диапазон – от 5 до 46 %. В среднем у 30 % детей с РАС развивается эпилепсия или эпилептический синдром.

Специалисты ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования» и УЗ «Городской клинический детский психиатрический диспансер» разработали концепцию формирования коморбидности РАС и эпилепсии, основанную на анализе и сопоставлении этиопатогенетических характеристик каждого из этих заболеваний. Авторы предполагают, что высокая частота встречаемости среди таких пациентов фенотипа «эпилепсия–аутизм» обусловлена схожестью патофизиологических механизмов развития вышеуказанных нозологий.

Своеобразными предшественниками для последующего формирования как эпилепсии, так и РАС могут служить 2 основных состояния: либо структурная патология ЦНС, либо нарушения в строении генома. Оба эти состояния приводят к врожденному нарушению процессов созревания мозга, что проявляется нарушением пренатальной дифференцировки нейронов. Как следствие, происходит нарушение формирования дендритного дерева, или инвертная арборизация. Она заключается в том, что не происходит своевременного характерного для внутриутробного этапа онтогенеза ЦНС естественного апоптоза нейроцитов и элиминации сверхкомплектных дендритов. Соответственно, в ЦНС образуются «ошибочные» нейрональные сети. За счет усиленного в перинатальном периоде развития спрутинга формируется так называемая аберрантная синаптическая реорганизация межнейронной коммуникации. В результате образуются «сломанные, извращенные» клеточные ансамбли кортикальных нейронов.

Данный процесс наиболее характерен для филогенетически молодых отделов ЦНС, к которым относятся:

– зона формирования «зеркальных» нейронов, ответственная за эмпатию и обусловленную ею внутривидовую идентификацию и реализацию видовой генотипической программы;

– височно-теменные отделы, в которых развивается вторая сигнальная система и тесно связанные с нею высшие психические функции, а также интегральные функции нервной системы: гнозис и опосредованный им праксис.

Этапный механизм формирования РАС на основе эпилептического процесса выглядит следующим образом. Известно, что по мере онтогенетического развития ЦНС происходит увеличение числа рецепторов в синапсах, которые используют в качестве нейротрансмиттера глутамат; эти рецепторы и являются наиболее уязвимым звеном для воздействия эпилептогенных факторов преимущественно в периоды усиленного развития головного мозга. Кроме того, повышенный метаболизм глутамата в раннем детском возрасте является непосредственным провоцирующим фактором эпилептогенеза. Впоследствии же количество глутаматсвязывающих рецепторов постепенно уменьшается и к пубертатному возрасту примерно уравнивается с таковым у взрослых. Особое внимание в процессе эпилептогенеза заслуживает также такой механизм, как аберрантный аксональный спрутинг аксонов глутаматергических нейронов при замещении ими погибших вследствие воздействия экзои эндогенных факторов ГАМКергических нейронов. Определенную роль в эпилептогенезе играют и возрастные различия в механизме ГАМК-опосредованной синаптической передачи импульсов; в частности, для раннего детского возраста отмечено физиологическое парадоксальное возбуждающее действие ГАМК, которое реализуется благодаря несовершенному гомеостазу в цитоплазме незрелых нейроцитов и сохраняется на протяжении всего периода незрелости ЦНС. При этом возбуждающий эффект ГАМК сохраняется тем дольше, чем сильнее выражена незрелость клеток головного мозга. Так, в адекватно созревающей ЦНС этот парадокс присутствует в течение 1-го года жизни, а у детей с нарушениями развития он сохраняется до 3–4 лет.

Описанные нейробиохимические особенности приводят к повышению возбуждения и снижению торможения, а в дальнейшем развиваются характерная для онтогенетически незрелой ЦНС гиперсинхронизация процессов возбуждения и спонтанная самоиндуцированная спайковая гиперстимуляция в таламических нейронах.

Постоянная патологическая «бомбардировка» таламическими спайками проекционных зон в коре головного мозга может привести к формированию функциональных эпилептических очагов, или триггера эпилептиформной активности.

При этом проекционными зонами с большей долей вероятности становятся те области ЦНС, в которых изначально имеются врожденные аномалии нейро- и синаптогенеза. Для подобных нарушений требуется определенный уровень зрелости нейронов, которые способны не только генерировать эпилептиформную активность, но и длительно поддерживать ее с определенной ритмичностью.

На следующем этапе функциональная нестабильность и гипервозбудимость нейронов с развитием реципрокных самоподдерживающихся эпилептических таламокортикальных и/или кортикоталамических замкнутых кругов приводит к тому, что возникает система «порочного круга» (по П.К. Анохину), при которой нарушения, возникающие как следствие первичных изменений, усиливают и усугубляют их. Описанный процесс приводит к аксональному росту и образованию новых синапсов, что, в свою очередь, дополнительно снижает порог судорожной готовности головного мозга. Это, с одной стороны, способствует появлению эпилептических приступов, а с другой – самостоятельно еще больше нарушает межнейрональные взаимодействия. Аберрантная нейропластичность как результат нарушения синаптогенеза вовлечена в патогенетические механизмы неврологических заболеваний и болезней развития. При этом развивающийся нейропсихологический регресс не всегда коррелирует с частотой и выраженностью приступов.

Разрушающая эпилептиформная биоэлектрическая активность представляет собой специфическую реакцию повышенной неокортикальной возбудимости с возможной самоиндукцией и циркуляцией эпилептиформной активности по механизму “re-entry”. По сути, такие реципрокные замкнутые таламо-кортико-таламическиекруги являются результатом взаимодействия таламической импульсации со вторичным кортикальным очагом. При этом имеется склонность к формированию таких кругов в более молодых филогенетически областях ЦНС.

Патогенез влияния эпилептиформной активности на когнитивные функции состоит из нескольких этапов. На 1-м этапе постоянная электрическая «бомбардировка» корковых центров праксиса, гнозиса, речи и движений приводит к их перевозбуждению, а затем – к функциональному блокированию. На 2-м этапе возникает дисбаланс нейромедиаторных систем, прежде всего ГАМКергической. Завершающий этап характеризуется нарушением развития или функциональным разрывом нейрональных связей за счет длительно существующей эпилептиформной активности и формированием аномальной синаптической реорганизации. Врезультате происходит клиническая манифестация симптоматики, характерной для РАС, – расстройства речевых и социальных функций. Она может быть обратимой либо стойкой в зависимости от тяжести и длительности действия повреждающего фактора, а также степени реализации механизмов нейропластичности.

Определенная последовательность свойственна и процессу формирования эпилепсии у ребенка с РАС. Развитию РАС, помимо врожденного нарушения созревания головного мозга, также способствуют аномалии в ГАМКергической и глутаматергической передаче. Нарушение ГАМКергической трансмиссии опосредует такие проявления РАС, как гиперактивность, повышенная возбудимость и стереотипное поведение. Помимо этого, при РАС доказана роль инверсии дофаминергической, серотонинергической и норадренергической нейромодуляции. Имеются данные о снижении у детей с РАС активности дофамин-β-гидроксилазы, катализирующей переход дофамина в норадреналин. Кроме того, у таких пациентов выявляется нарушение функции серотонинергического комплекса, однако сведения о вариантах такого нарушения противоречивы.

До определенного периода головной мозг может развиваться относительно нормально, и психомоторное развитие ребенка в целом соответствует возрасту. Но при достижении критических для каждой определенной ситуации сроков под действием экзогенных и/или эндогенных факторов возникает снижение возможности адекватной переработки информационных потоков. Не получая достаточного субстрата для дальнейшего развития, ЦНС за счет реализации механизмов нейропластичности начинает самоиндуцированную гиперстимуляцию в «немых» зонах, которые отвечают за становление второй сигнальной системы и социального взаимодействия. В результате также формируются своеобразные замкнутые реципрокные круги, состоящие из закрепившегося примитивного способа восприятия информации, отсутствия возможности его перестройки на иные, избыточности реализации этого способа и последующей своеобразной вторичной атрофии как других способов сенсорного восприятия, так и зон высших корковых центров.

Таким образом, общей основой как для эпилептогенеза, так и для развития РАС служат аномалии межнейронной коммуникации, опосредованные инверсией нейротрансмиссии, которые наиболее значимо нарушают функционирование отделов, отвечающих за вербально-опосредованное социальное функционирование.

Описанные нарушения в нейромедиаторных и нейромодулирующих системах, по сути, сводятся к повышению возбуждения и снижению торможения в ЦНС, что приводит к аномальному процессуальному кодированию в вышеуказанных отделах. В дальнейшем эти нарушения проявляются в расстройстве развития высших психических функций, а также в склонности к формированию эпилептиформной активности и триггера эпилептических приступов.

Вариативность фенотипа «эпилепсия–аутизм», с одной стороны, объясняет высокую распространенность этой коморбидности, а с другой – служит апостериорным доказательством тесной патофизиологической взаимосвязи 2 изучаемых нозологий.

Высокая частота коморбидности РАС и эпилепсии делает их более тяжелыми с точки зрения течения и прогноза. Это требует разработки оптимальных подходов к терапии, которая будет обладать одновременным воздействием на оба процесса, что минимизирует частоту нежелательных побочных явлений и снизит лекарственную нагрузку на организм.

Источник: «Формирование фенотипа «эпилепсия–аутизм» в детском возрасте»

А.И. Кудлач, Д.А. Кот,  Л.В. Шалькевич

 Том 15/2020

Метки: научные исследования, РАС, эпилепсия

29.06.2020