Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия у детей и подростков

Кардиоваскулярная автономная нейропатия (КАН) – одна из форм диабетической автономной нейропатии, при которой происходит нарушение регуляции сердечной деятельности и тонуса сосудов вследствие повреждения нервных волокон вегетативной нервной систем. Формирование данного осложнения сахарного диабета начинается в детском возрасте с преобладанием доклинической (бессимптомной) стадии.

Специалисты Смоленского государственного медицинского университета провели анализ основных результатов научных исследований кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФДПО по проблеме кардиоваскулярной автономной нейропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

По результатам КИГ-исследования авторами оценивался показатель ∆Х, с (вариационный размах), отражающий уровень активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Диагностически значимым считалось снижение этого показателя более 2 стандартных отклонений по отношению к возрастной норме.

По результатам обследования 160 детей и подростков 7-17 лет с сахарным диабетом 1 типа длительностью 1-12 лет у 25,6% пациентов выявлено снижение вариабельности сердечного ритма (∆Х). По результатам холтеровского мониторирования у данной группы обследованных пациентов анализ временных показателей ритма сердца, отражающих функцию разброса (SDNN) и функцию концентрации ритма (RMSSD), выявил у 30% больных снижение чувствительности синусового узла к парасимпатическим влияниям, что свидетельствовало о наличии КАН. При сопоставлении результатов разных методов обследования (КИГ и ХМ) признаки нарушения парасимпатической иннервации сердца по данным 2-х методов были обнаружены практически у всех пациентов. Окончательный диагноз устанавливался по результатам ХМ и распространенность данного осложнения составила 30%.

Цитохимический анализ ферментного статуса лимфоцитов компьютерным методом морфометрии выявил выраженные признаки энергетической дисфункции в группе пациентов с КАН, даже имеющих показатели HbА1с<9,0% (состояние компенсации и субкомпенсации). Уменьшение в клетке количества (17,3±0,5 усл. ед., р=0,035), размеров (1,68±0,01 мкм2 , р=0,28) и оптической плотности гранул сукцинатдегидрогеназы (0,17±0,01 усл. ед., р=0,034) указывало на снижение интенсивности энергетического метаболизма, а увеличение гетерогенности гранул по оптической плотности (81,5±4,9 усл. ед., р=0,045)-о депрессии части митохондрий и компенсаторной гиперактивации других. Наиболее выраженное снижение функциональной активности энергетического аппарата клетки отмечалось у подростков (15-17 лет) по сравнению с детьми (10-14 лет) (0,17±0,03 усл. ед. и 0,24 ±0,02 усл. ед. соответственно, р<0,001). Условия напряженной метаболической адаптации в период ускоренного физического и полового развития с повышением нагрузки на регуляторные нейро-эндокринные системы организма способствуют быстрому прогрессированию энергетической недостаточности у пациентов подросткового возраста.

При индивидуальном анализе более чем у половины больных с КАН (60,3%) активность сукцинатдегидрогеназы была сниженной. В этой же группе у 59,2% пациентов отмечалось повышение уровня общего холестерина и 20,4% из них имели прогностически неблагоприятные варианты дислипидемий за счет одновременного повышения уровня общего холестерина более 6,0 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности более 4,0 ммоль/л и снижения холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л.

Исследование углеводного обмена методом непрерывного мониторинга гликемии показало, что на сопоставимых режимах инсулинотерапии и самоконтроля пациенты с КАН в сравнении с больными без данного осложнения имели более длительные (350 и 95 мин., р=0,008) периоды гипогликемий и высокую ночную вариабельность гликемии (2,0 ммоль/л и 1,2 ммоль/л, р=0,058). Эпизоды ночной гипогликемии чаще регистрировались у пациентов с КАН (73% и 26%, р<0,001) и были более длительными (279 мин. (160-399) и 170 мин. (133-263), р=0,051). У 56% пациентов с КАН регистрировались клинически значимые гипогликемии (р=0,035) с максимальной длительностью при уровне <2,2 ммоль/л (326 мин (280-372), р=0,023).

Бессимптомный характер гипогликемии также чаще имели пациенты с КАН (67% и 33%, р=0,044) и частота пролонгированных (более 120 мин.) бессимптомных гипогликемий <3,0 ммоль/л была у них выше (50% и 20%, р=0,048).

Таким образом, у пациентов с КАН выявлены признаки клеточного энергетического дефицита при высокой вариабельности гликемии и частой регистрации длительных, клинически значимых бессимптомных пролонгированных гипогликемий в ночные часы.

Кардиоваскулярная нейропатия способствует формированию диастолической дисфункции левого желудочка миокарда, которая была выявлена у 20% пациентов по данным эхокардиографии. Проведенный корреляционный анализ показал, что уменьшение парасимпатического влияния на сердце (SDNN) коррелирует со снижением скорости трансмитрального диастолического потока в фазу раннего наполнения (r=+0,47, р=0,032) и увеличением скорости трансмитрального диастолического потока в фазу позднего наполнения (r=-0,51, р=0,025).

Согласно результатам проведенного авторами холтеровского мониторирования у пациентов с КАН жизнеугрожающие аритмии не были зарегистрированы, однако длительность среднесуточного интервала QTc, превышающая патологические значения (более 450 мс), отмечалась чаще (90%) в сравнении с пациентами без КАН (60%), р=0,003). Такая же тенденция прослеживалась в дневные (90% и 54%, р=0,001) и ночные часы (87% и 40%, р450 мс чаще (50% и 20%, р=0,041) и с наибольшим временем регистрации (40 минут и 17 мин., р=0,003) отмечался при клинически значимой пролонгированной гипогликемии.

Полученные данные показали необходимость контроля сердечного ритма и профилактики гипогликемических состояний у пациентов с КАН.

У пациентов с КАН нормальная ЭЭГ сна не регистрировалась, однако различные нарушения встречались чаще в сравнении с пациентами без КАН: гиперсинхронный ритм (100% и 25%, p<0,001), заостренные волны фоновой активности (100% и 40%, p<0,001) и легкие пароксизмальные нарушения (100% и 50%, р=0,001). При бессимптомной пролонгированной гипогликемии у пациентов с КАН чаще (25%, р=0,032) отмечались сочетанные изменения ЭЭГ сна. При проведении множественного корреляционного анализа у пациентов с КАН была установлена прямая корреляционная взаимосвязь частоты регистрации бессимптомной гипогликемии с частотой регистрации пароксизмальной активности (r=+0,87, р<0,05) гиперсинхронного ритма (r=+0,63, р<0,05). При этом при анализе частных коэффициентов корреляции взаимосвязь между частотой регистрации бессимптомной гипогликемии и изменений на ЭЭГ усиливалась при одновременной регистрации легких пароксизмальных нарушений и других изменений ЭЭГ. На рисунке представлен фрагмент ночного многофункционального исследования у пациента с кардиоваскулярной автономной нейропатией.

Диагностика состояния вегетативной регуляции сердечного ритма по данным ХМ у пациентов с КАН показала высокую активность симпатического звена вегетативной нервной системы (амплитуда моды, АМо), не меняющуюся при различных показателях гликемии (при гипогликемии – 65% (40-78), оптимальной гликемии – 50% (40-70), гипергликемии – 55% (40-65), р=0,112) и тяжести гипогликемии. При проведении корреляционного анализа между показателями АМо на участках бессимптомной гипогликемии и частотой регистрации различных изменений на ЭЭГ сна достоверной корреляционной взаимосвязи не получено (р>0,05), что подтверждает отсутствие интегрированной адаптационно-компенсаторной реакции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем на гипогликемию у пациентов с КАН [17, 23].

По результатам проведенного многофункционального исследования были предложены критерии диагностики синдрома нарушенного распознавания гипогликемии у пациентов с КАН: пролонгированная (более 120 мин.) бессимптомная гипогликемии (<3,0 ммоль/л), сочетанные нарушения ЭЭГ сна, отсутствие повышения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Специалисты изучали частоту встречаемости и клинико-функциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. У 14 подростков в возрасте 12-17 лет с сахарным диабетом 1 типа была диагностирована кардиоваскулярная форма автономной нейропатии. По результатам комплексного использования с применением метода суточной рН-метрии установлены малосимптомный характер течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжога у 11,5% больных), высокая частота рефлюкс-эзофагита (42,8%, р=0,024) и патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса (78,5%, р=0,018) выраженной интенсивности и сохранение патологической рефлюксной активности в ночной период времени (96%,р=0,034).

По мере нарастания тяжести кардиоваскулярной нейропатии наблюдалось увеличение рефлюксной интенсивности, что показал корреляционный анализ, выявивший обратную взаимосвязь показателей, характеризующих парасимпатическую активность блуждающего нерва (∆Х) с рН-метрическими характеристиками кислого гастроэзофагеального рефлюкса (r с количеством рефлюксов в ночные часы =-0,50; p=0,002). По мере увеличения вариабельности гликемии кислый гастроэзофагеальный рефлюкс приобретал и усиливал свои патологические свойства.

Авторы статьи установили, что количество кислых рефлюксов в ночной период является достоверным тестом, имеющим хорошую информативность (AUC=0,75) для выявления моторных нарушений пищевода, ассоциированных с диабетической автономной нейропатией. Максимально точное пороговое значение соответствовало количеству патологических рефлюксов в ночной период больше 13 (чувствительность – 90,9%; специфичность – 64,2%).

По результатам стандартного гистологического исследования биоптатов антрального отдела желудка у пациентов с КАН морфологическая верификация хронического поверхностного гастрита (40,0%) и обсемененность Н.Pylori слабой и умеренной степени (66,7%) были сопоставимы с данными пациентов без КАН (p>0,05). Однако у пациентов с нейропатией контаминация Н.Pylori во всех случаях сочеталась с наличием дуодено-гастрального рефлюкса (18,1%; p=0,013). При этом клиническая картина хронического гастрита характеризовалась малосимптомностью и неспецифичностью жалоб, болевой синдром отмечался только у трети обследованных. При стандартном морфологическом исследовании биоптатов статистически значимых особенностей активности, выраженности воспалительного процесса при хроническом поверхностном гастрите у пациентов с КАН не получено.

По данным морфометрического исследования состояния эпителия слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных КАН хронический поверхностный гастрит сопровождался нарушением процессов дифференцировки и снижением функциональной активности поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка, а также увеличением общей клеточности собственной пластинки с преобладанием плазмоцитов относительно лимфоцитов, что свидетельствовало о длительно текущем воспалительном процессе в слизистой оболочке желудка.

На помповую инсулинотерапию были переведены 13 пациентов с КАН, у которых при исходном обследовании регистрировались высокая ночная вариабельность гликемии и патологической ночной гастроэзофагеальный рефлюкс, при этом медикаментозное лечение выявленных моторных нарушений пищевода пациенты не получали. При динамическом бифункциональном мониторинге рН пищевода и гликемии достижение стабильной ночной гликемии установлено у 9 (69,2%) пациентов. Уменьшение вариабельности гликемии до значений, характерных для стабильной гликемии в ночной период (2,2 (2,1-3,0) ммоль/л и 1,6 (1,1-1,9) ммоль/л, р=0,019) приводило к существенному снижению и нормализации рН-метрических характеристик кислого гастроэзофагеального рефлюкса в ночной период исследования.

При индивидуальном анализе частота встречаемости патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса в ночной период у пациентов, достигших стабильной гликемии, значительно снизилась и составила 22,2% (у 2 из 9, р=0,001). У четырех пациентов, несмотря на весь комплекс лечебных мероприятий, вариабельность гликемии в ночной период оставалась высокой.

Результаты проведенных клинических исследований ряда препаратов (вазоактивные средства, ингибиторы альдозредуктазы, ингибиторы протеинкиназы) не позволяют рассматривать их в качестве необходимой терапевтической группы, имеющей значительное воздействие на течение диабетической нейропатии. В директивных документах, касающихся терапии сахарного диабета и его осложнений, в основном речь идет о симптоматическом лечении болевой формы диабетической нейропатии с применением антидепрессантов, противосудорожных средств и опиоидов.

В собственном исследовании у 54 пациентов с установленным диагнозом КАН применялись препараты тиоктовой кислоты по схеме 600 мг 1 раз в сут. в течение 2 мес. При динамическом обследовании через 2 мес. на фоне энерготропной терапии цитохимические показатели активности сукцинатдегидрогеназы пришли к норме у 88,2% пациентов (р=0,045). В группе пациентов, не принимавших рекомендованные энерготропные препараты, за данный промежуток времени показатели активности сукцинатдегидрогеназы не изменились.

Динамика показателей КИГ и ХМ свидетельствовала об уменьшении дисбаланса в соотношении активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. При индивидуальном анализе улучшение вариабельности сердечного ритма отмечено у 68% пациентов (р=0,054). Эффективность применения энерготропной терапии у детей с признаками поражения миокарда подтверждалась нормализацией скоростных показателей трансмитрального диастолического потока (Е/А 1,41 при 1,57 в контроле, р>0,05) за счет снижения скорости потока в фазу предсердного диастолического наполнения левого желудочка (60 см/сек при 55 см/с в контроле, р>0,05). Подобная динамика наблюдалась у 77% детей (р=0,047).

Применение препаратов альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии хронического поверхностного гастрита у 20 детей и подростков с КАН без изменения метода инсулинотерапии и самоконтроля углеводного обмена также способствовало уменьшению клинико-эндоскопических симптомов, морфологических воспалительных изменений (исходно 2 «+» (1;2); повторно 0 (0;1); p<0,001) и активности (исходно 1 «+» (0;1); повторно – не выявлено; p = 0,028) в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

Таким образом, полученные результаты и значительный вклад кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФДПО в решении многих проблем, связанных с диабетической кардиальной автономной нейропатией, некоторые вопросы, касающиеся скрининга, диагностики и лечения данного осложнения у детей и подростков, остаются на сегодняшний день окончательно не решенными.

Источник: Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия у детей и подростков Алимова И.Л.

Выпуск №1 2020

Метки: диагностика, научные исследования, неврология

09.07.2020