Биологическая роль меди в патогенезе РАС у детей
Специалисты ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ подготовили обзор литературы, освещающий роль меди в организме и ее участие в механизмах патогенеза расстройств аутистического спектра у детей.
Медь (Cu) относится к металлам с высоким окислительно-восстановительным потенциалом и является эссенциальной для биологических систем. Ионная конверсия между Cu+ и Cu2+ обеспечивает богатую и мощную окислительно-восстановительную реакцию, выступая в качестве реактивного центра для ферментативных каталитических реакций, которые важны для многочисленных жизненно важных биологических процессов, таких как дыхание, поглощение и транспорт железа, супероксидная детоксикация, образование меланина. Несмотря на то, что количество Cu в организме относительно мало, она играет важную роль в таких основных клеточных функциях, как экспрессия генов и стрессовая реакция. Медь необходима для таких физиологических процессов, как выработка энергии, свертывание крови, созревание пептидных гормонов, трансдукция сигнала. Показана роль Cu в регуляции циркадного ритма, клеточных механизмов, влияющих на память и способность к обучению.
Наиболее частыми причинами дефицита меди являются мальабсорбция в результате бариатрической операции, энтеропатии, связанные с нарушением всасывания (целиакия и воспалительные заболевания кишечника). Одним из частых последствий недостатка ее в организме является нарушение обмена железа с развитием анемии, синтеза фосфатидов и купроэнзимов.
Для дефицита меди характерно развитие дисплазии соединительной ткани, атрофия подкожной жировой клетчатки, нейродегенерация, диспепсические и кишечные расстройства, непереносимость глюкозы, высокий уровень холестерина в крови, остеопороз, расширение вен, частые инфекции.
Мобилизация меди является неотъемлемой частью врожденного иммунного ответа. Гиперкупремия вызывает провоспалительное состояние, модулируя синтез интерлейкина IL-12. При развитии инфекции медь экспортируется ATP7A в фагосомы макрофагов, отрицательно влияя на рост бактерий. Поскольку потребность в новых противомикробных соединениях продолжает расти, манипулирование лабильной медью в иммунных клетках может быть одним из перспективных направлений в усилении воздействия на микробные патогены.
Такие белки, как ATP7A и ATP7B, играют критическую роль в регуляции клеточного и системного гомеостаза меди, а мутации в генах, кодирующих эти белки, вызывают болезнь Менкеса и болезнь Вильсона – Коновалова соответственно.
У пациентов с болезнью Менкеса наблюдается системный дефицит Cu, что приводит к резкому ухудшению неврологического развития, аномалиям кровеносных сосудов и соединительной ткани, гипопигментации, остеопорозу и гипотонии.
Болезнь Вильсона характеризуется накоплением меди в печени, мозге и глазах, широким разнообразием неврологических дефектов, остеопорозом, кардиомиопатией и такими нервно-мышечными фенотипами, как атаксия или дистония.
Ионы меди играют большую роль в функционировании нервной системы. В головном мозге астроциты считаются ключевыми регуляторами ее гомеостаза, ответственными за ее транспортировку через гематоэнцефалический барьер к нейронам и за депонирование. Ионы меди могут инактивировать в гиппокампе NMDA-рецепторы, предохраняя нейроны от эксайтотоксического действия глутамата, являющегося возбуждающим нейротрансмиттером. Важное значение в активности нейронов центральной нервной системы (ЦНС) играет купроэнзим моноаминоксидаза, участвующая в метаболизме дофамина, адреналина, норадреналина и серотонина. Выявлено, что низкая активность этого фермента коррелирует с психоэмоциональной нестабильностью, развитием аутизма и шизофрении. Не связанная с церулоплазмином медь является нейротоксичной в связи с тем, что легко проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает окислительный стресс, взаимодействуя с белками Aß и Tau. Медь взаимодействует с клеточным прионным белком, белком-предшественником амилоида и белком хантингтином, участвующими в развитии таких заболеваний нервной системы, как спонгиоформная энцефалопатия, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона.
Избыток меди, как и дефицит, может привести к нежелательным и опасным для жизни последствиям. Следовательно, необходима строгая регуляция гомеостаза меди на системном, клеточном и субклеточном уровнях. Изучение механизмов передачи сигналов с участием меди как в мозге, так и в других тканях с детализацией конкретных молекулярных мишеней является одним из перспективных научных направлений.
В ряде работ отмечено повышенное содержание в крови этого микроэлемента на фоне сниженной либо нормальной концентрации цинка (Zn). Обнаружена значимая отрицательная корреляция между показателем Zn/Cu и тяжестью заболевания у детей, оцениваемой по шкале CARS (Childhood Autism Rating Scale), а также продемонстрирована высокая чувствительность (90 %) и специфичность (91,7 %) показателя Zn/Cu, что позволяет считать его биомаркером РАС.
В связи с определенными сложностями, которые могут возникнуть при заборе крови у детей с РАС, представляет актуальность оценка минерального статуса с помощью неинвазивных методов. Однако обнаруженные нами сведения о содержании этого минерала в других биологических субстратах также неоднозначны. Проведенные исследования у детей с аутизмом показали зависимость содержания меди в волосах от пола: у мальчиков в отличие от девочек отмечено возрастание уровня Cu на 25 % по сравнению со здоровыми детьми. Другими исследователями выявлена связь уровня меди с клиническими проявлениями РАС: исследование содержания Cu в волосах и ногтях показало положительную корреляцию со степенью тяжести состояния, оцениваемой по шкале CARS. Однако широкомасштабные исследования, проведенные H. Yasuda и соавт. у 1 967 детей с аутистическими расстройствами, показали, что содержание меди в волосах практически не отличалось от такового у здоровых детей (частота встречаемости отклонений составила 2 %).
Современным способом оценки минерального состава в твердых веществах является масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой в сочетании с лазерной абляцией. Р. Curtin и соавт., используя данный метод, изучили особенности изменений содержания меди в период внутриутробного развития (со второго триместра беременности) и до одного года в естественно выпавших молочных зубах детей с РАС. Авторы обнаружили существенные отличия в параметрах, характеризующих цикличность изменений концентрации Cu у детей с РАС по сравнению со здоровыми детьми, а также дисбаланс между содержанием меди и цинка. Высокие чувствительность (85–100 %) и специфичность (90–100 %) метода определяют его диагностическую значимость и позволяют использовать полученные результаты в качестве биомаркера аутистических расстройств у детей.
Среди причин, лежащих в основе дисрегуляции обмена меди у детей с РАС, рассматривается нарушение синтеза металлотионеинов, физиологическая значимость которых заключается в участии в снижении токсичности тяжелых металлов и регуляции уровня цинка и меди. Обнаруженные структурные изменения гена МТ3 у детей с аутистическими расстройствами вызывают нарушение функционирования металлотионеина и могут являться одним из важнейших этиопатогенетических факторов развития РАС. Причиной структурных изменений МТ может быть также развитие аутоиммунных реакций в результате воздействия тяжелых металлов, следствием чего является синтез антител анти-МТ. Выявленные изменения могут способствовать дисбалансу между медью и цинком, которые являются конкурентами по отношению друг к другу при связывании с МТ.
Обнаруживаемое при РАС увеличение концентрации Сu может быть обусловлено также недостаточностью белка COMMD1, основной функцией которого является связывание и экскреция этого микроэлемента. Принимая во внимание тот факт, что COMMD1 регулирует уровень меди и что Сu и Zn являются антагонистами по отношению друг к другу, T. Baecker выявил связь между недостаточностью COMMD1 и снижением синаптического уровня белков семейства SHANK, которые являются частью цинк-опосредованной сигнальной системы.
Увеличение концентрации меди у детей с РАС ассоциировано со снижением концентрации ГАМК, являющейся тормозным медиатором. Повышение уровня меди также коррелирует с возрастанием синтеза норадреналина с участием медь-зависимой допамин-β-гидроксилазы, что наряду со снижением концентрации ГАМК может являться одной из причин гипервозбудимости и гиперактивности, отмечаемых при РАС.
На развитие РАС могут оказывать влияние бета-амилоидные бляшки, обнаруженные в нейронах мозга и клетках глии пациентов с аутизмом. Установлено, что ионы Cu2+ обладают способностью с высоким сродством связываться с бета-амилоидом и становиться чрезвычайно токсичным для нейронов, инициируя образование АФК. Опосредованная бета-амилоидом активация свободнорадикальных процессов у детей с РАС влечет за собой нарушение функционирования митохондрий, проявляющееся в сбое нормальной работы ферментов дыхательной цепи, в том числе и медьсодержащей цитохром с оксидазы, что способствует аномальному развитию нейронов мозга.
Выявленные нарушения минерального обмена у детей с РАС и их связь с проявлениями этой патологии диктуют необходимость мониторинга и коррекции дисэлементоза меди. Приводятся сведения о коррекции нарушений обмена меди у детей с РАС с помощью препаратов, содержащих цинк. Так, у пациентов с аутизмом, принимавших пиколинат цинка, была показана нормализация уровня цинка и уменьшение концентрации меди, коррелировавшие со снижением гиперактивности. Прием препарата, содержащего цинк и витамин В6, также способствовал снижению уровня меди у пациентов с аутизмом, которое сопровождалось уменьшением выраженности проявлений РАС в отличие от детей с синдромом Аспергера, у которых клинически не отмечалось изменений. В экспериментах in vitro показано благоприятное воздействие цинка на структурные нарушения в нейронах, вызванные повышенной концентрацией меди.
Проведенный анализ литературных данных позволяет заключить, что гомеостаз меди лежит в основе нормальной работы клеток, а нарушения регуляции обмена этого элемента является важным звеном в механизмах патогенеза различных заболеваний, включая РАС.
Таким образом, вовлеченность меди в развитие патологических процессов делает ее одной из вероятных мишеней терапевтического воздействия при РАС, в связи с чем необходим поиск и определение оптимальных доз препаратов, регулирующих концентрацию этого микроэлемента и способных снижать выраженность проявлений заболевания.
Источник: Биологическая роль меди в патогенезе расстройств аутистического спектра у детей: обзор литературы
О. В. Костина, М. В. Преснякова, Ж. В. Альбицкая Выпуск №4 2020г.
Метки: научные исследования, РАС
07.08.2020