Поражение печени у детей при недостаточности альфа-1-антитрипсина

Специалисты ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» и ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова  МЗ РФ представили обзор патофизиологии поражения печени при дефиците альфа-1-антитрипсина у детей. Также авторами представлены рекомендации по ведению детей с подозрением и подтвержденным дефицитом альфа-1-антитрипсина.

Основное место синтеза альфа-1-антитрипсина – печень, хотя этот белок также вырабатывается в энтероцитах и некоторых мононуклеарных лейкоцитах. Физиологическая роль альфа-1-антитрипсина заключается в ингибировании нейтрофильных протеаз во время воспалительного ответа и фагоцитоза, направленного против микроорганизмов. Однако показано, что альфа-1-антитрипсин, вероятно, имеет и другие функции в иммунном ответе, в частности ингибирует эластазу и защищает таким образом ткани от протеолитического действия указанного фермента.

Дефицит альфа-1-антитрипсина – наиболее частое из генетически детерминированных заболеваний печени у детей. Спектр клинических проявлений варьирует от длительной желтухи и повышения уровня цитолитической активности до хронического гепатита и цирроза. Признаки поражения печени чаще возникают у новорожденных, поскольку у них клетки печени менее способны расщеплять мутантный альфа-1-антитрипсин.

Ген PI высоко полиморфен: известно более 500 его аллельных вариантов, из которых около 30 имеют клиническое значение. Наиболее часто встречаемые генотипы образованы комбинациями PIM-, PIS- и PIZ- аллелей: PIMM, PIMS, PISS, PIMZ, PISZ и PIZZ. Аллели гена PI, которые обусловливают снижение уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови, называют дефицитными, из них наиболее часто встречаются варианты S и Z. Следствием полиморфизма гена PI являются разнообразные механизмы развития недостаточности альфа-1-антитрипсина в крови и различия его функциональной активности. Нормальный белок альфа-1-антитрипсин обозначается буквой «М», аномальный белок – буквой «Z».

Лица, у которых уровень альфа-1-антитрипсина в крови соответствует норме, гомозиготны (PI*MM) по нормальному («дикому») аллелю М, пациенты с тяжелым дефицитом альфа-1-антитрипсина гомозиготны по аллелю Z (PI*ZZ). Кроме того, к более низкому содержанию этого белка в крови приводит наличие аллеля S. В то время как PI*ZZ служит основным генотипом, ведущим к заболеванию печени, аллель S не связан с заболеванием печени, за исключением случаев, когда он сочетается с аллелем Z. Болезнь печени должна быть исключена даже у пациентов с гетерозиготными мутациями гена PI.

За последнее десятилетие было продемонстрировано, что альфа-1-антитрипсин обладает широким спектром действия: противовоспалительное, иммуномодулирующеее, противоинфекционное и репаративное.

Альфа-1-антитрипсин в печени вырабатывается постоянно, по количеству уступая первенство только альбумину. В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов синтезируется неактивный предшественник этого белка, путем отщепления N-концевых пептидов образуется активная форма, которая секретируется в кровь.

При дефиците альфа-1-антитрипсина в большинстве случаев заболевание печени связано с гомозиготной мутацией по аллелю Z – генотипом PI*ZZ. Считается, что для противодействия накоплению полимеров альфа-1-антитрипсина в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов имеются два пути:

1) связывание неполимеризованного Z-белка с трансмембранным калнексином эндоплазматического ретикулума с последующим связыванием с убиквитином и дальнейшей деградацией этого комплекса;

2) аутофагическая деградация, апоптоз и гибель гепатоцитов с наибольшим накоплением мутантного белкового полимера; гепатоциты с более низким уровнем накопления полимера Z-белка пролиферируют, чтобы поддерживать функциональную массу клеток печени.

Считается, что эффективность механизма деградации Z-белка с участием кальнексина служит фактором, определяющим восприимчивость к повреждению печени у человека с генотипом PI*ZZ.

Отдельные «мономерные» мутантные Z-молекулы альфа-1-антитрипсина содержатся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а затем подвергаются протеолизу . Однако некоторые из них агрегируют, образуя большие массы. Часто эти включения, называемые глобулами, достаточно велики, и их можно увидеть с помощью световой микроскопии. Считается, что именно эти скопления мутантного Z-белка в гепатоцитах запускают внутриклеточный каскад патологических процессов, повреждающий гепатоцит, и это приводит к таким заболеваниям печени, как хронический гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. Однако одного только накопления Z-белка для поражения органа недостаточно, поскольку, по клиническим наблюдениям, не у всех лиц с генотипом PI*ZZ развивается заболевание печени. Хотя накопление мутантного Z-белка в гепатоцитах служит стимулирующим фактором повреждения печени, большинство удерживаемых молекул мутантного альфа-1-антитрипсина подвергается внутриклеточному протеолизу и распадается на составляющие их аминокислоты.

Клетка использует различные протеолитические процессы в попытке уменьшить повреждение мутантным Z-белком.  К ним относятся убиквитин-зависимые и убиквитин-независимые протеасомные пути протеолиза, а также другие механизмы, иногда называемые «ЭР-ассоциированным протеолизом» (ЭРАП). Эти протеосомные пути как часть ЭРАП служат основным путем деградации мутантных мономерных Z-молекул альфа-1-антитрипсина в неполимеризованной конформации.

Другой важный протеолитический путь – аутофагия, представляющая собой высоко консервативную систему деградации, в которой специализированные вакуоли разлагают аномальные белки и более крупные структуры, такие как стареющие органеллы. Исследования показывают, что накопление полимеризованного мутантного Z-белка альфа-1-антитрипсина внутри клеток индуцирует аутофагический ответ. В экспериментальных системах повреждение печени было уменьшено за счет усиления аутофагической деградации мутантного альфа-1-антитрипсина.

Клинически поражение печени у людей с PI*ZZ генотипом обычно представляет собой медленный процесс, который длится на протяжении многих лет или десятилетий; анализ ткани печени человека показал, что накопление в гепатоцитах мутантного альфа-1-антитрипсина очень неоднородно. Результаты недавних исследований показывают, что каскад повреждения клеток запускается в небольшой популяции гепатоцитов, имеющих наибольшее накопление мутантного полимеризованного альфа-1-антитрипсина. Указанные гепатоциты, а их только несколько процентов от общего числа клеток, возможно, имеют повышенную активацию каспазы и повышенную восприимчивость к апоптозу.

Существует также недавно признанный компонент окислительного повреждения клеток. Эти процессы обусловливают низкий (но более высокий, чем обычно) исходный уровень гибели гепатоцитов с Z-белком альфа-1-антитрипсина. Клетки с низким накоплением мутантного Z-белка пролиферируют для поддержания функциональной массы печени. Со временем продолжающийся стресс, гибель и восстановление клеток приводят к фиброзу, циррозу печени, гепатоцеллюлярной карциноме. Предполагается, что экологические и генетические модификаторы секреции, деградации, апоптоза или регенерации белка влияют на прогрессирование заболевания печени у пациентов.

Проявления недостаточности альфа-1-антитрипсина у детей.

Прогрессирующее нарушение функции печени встречается нечасто. Большинство детей клинически выздоравливают, однако при наличии спленомегалии может развиться цирроз печени и 5% детей с поражением печени нуждаются в трансплантации органа в течение первых 4 лет жизни. В некоторых случаях у пациентов детского возраста развивается гепатоцеллюлярная карцинома, иногда фульминантная печеночная недостаточность.

К клиническим признакам, свидетельствующим о дефиците альфа-1-антитрипсина, обусловленном генотипом PI*ZZ в детском возрасте, относятся следующие: повышенный уровень трансаминаз и/или билирубина; синдром неонатального гепатита у ребенка; гепатомегалия или гепатоспленомегалия у детей и подростков; витамин К-дефицитная коагулопатия у ребенка; симптомы хронического заболевания печени у детей и подростков; генотип PI*ZZ у родственника первой линии.

К факторам, которые указывают на потенциально более тяжелый прогноз при поражении печени у детей с генотипом PI*ZZ, относятся: неонатальный холестаз; мужской пол; длительная гипербилирубинемия; значительная гепатомегалия; ранняя спленомегалия; удлиненное протромбиновое время; постоянно повышенный уровень гамма-глютамилтранспептидазы.

В неонатальном периоде заболевание обычно носит холестатический характер и сопровождается длительной холестатической желтухой, кожным зудом, определить который объективно можно лишь в возрасте 6 мес, снижением аппетита и отставанием в прибавке массы тела, гепато- и спленомегалией.

У детей старшего возраста дефицит альфа-1-антитрипсина может проявляться бессимптомным хроническим гепатитом. Прогрессирующее заболевание печени у молодых или людей среднего возраста, по-видимому, встречается редко, но риск его возникновения увеличивается с возрастом.

Приблизительно 50% взрослых пациентов с генотипом PI*ZZ умирают от тяжелой болезни легких в среднем в возрасте 52 лет и имеют незначительные признаки поражения печени или не имеют их вовсе, тогда как у лиц, умерших в возрасте 62 лет, обнаруживаются проявления хронического прогрессирующего заболевания печени.

Цирроз печени, вызванный дефицитом альфа-1-антитрипсина, служит установленным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы; выживаемость после установления диагноза цирроза печени снижается и у 30% пациентов при вскрытии обнаруживается первичный рак печени. Люди с дефицитом альфа-1-антитрипсина должны быть обследованы для выявления гепатоцеллюлярной карциномы с использованием биомаркеров или методов визуализации.

Клиническое течение и тяжесть заболевания печени, связанного с дефицитом альфа-1-антитрипсина, могут зависеть от генетических факторов и факторов окружающей среды. В частности, факторами риска развития заболеваний печени в зрелом возрасте являются мужской пол, болезни печени и ожирение в детском возрасте.

Поскольку на ранних стадиях заболевание печени вследствие недостаточности альфа-1-антитрипсина может проявляться у новорожденных и детей, протекая относительно доброкачественно, тестирование на дефицит альфа-1-антитрипсина должно быть частью дифференциальной диагностики у детей с нарушениями функции печени.

Ключом к успешной диагностике служит определение уровня альфа-1-антитрипсина с последующим клиническим исследованием фенотипических проявлений и анализом генотипа при обнаружении низкой концентрации его в сыворотке. Установление диагноза позволяет осуществлять генетическое консультирование и в отдельных случаях применять дополнительную терапию.

Биопсия печени для установления диагноза дефицита альфа-1-антитрипсина не требуется, хотя это исследование может быть полезно в целях исключения других причин поражения печени и использовано для определения степени фиброза, изменений паренхимы и стадии заболевания.

Показания к трансплантации печени включают постоянный и рецидивирующий холестаз, ухудшение показателей гемокоагуляции, высокий уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), тяжелый гломерулонефрит, связанный с дефицитом альфа-1-антитрипсина, и асцит в результате портальной гипертензии.

При наблюдении за изменениями легочной функции пациентов было показано, что трансплантация печени стабилизирует состояние легких.

Рекомендации по ведению пациентов с недостаточностью альфа-1-апантитрипсина.

Ключевая особенность диагностики дефицита альфа-1-антитрипсина как при заболеваниях печени, так и при заболеваниях легких, заключается в том, что однозначные доказательства могут быть получены только по результатам генетического тестирования. Ранняя диагностика необходима, чтобы: лица с дефицитом альфа-1-антитрипсина могли принять меры для сохранения легочной функции; члены семьи могли быть обследованы для выявления гетерозиготного носительства; могло быть предложено эффективное лечение.

Если заболевание печени вызвано дефицитом альфа-1-антитрипсина, то последующее наблюдение должно включать базовую оценку функции легких. Если таковая нарушена, пациентов следует проконсультировать у пульмонолога и ежегодно проводить обследование.

Таким образом, правильный диагноз важен для эффективного клинического наблюдения и генетического консультирования. Обнаружение заболеваний печени из-за дефицита альфа-1-антитрипсина у детей может помочь предотвратить развитие заболеваний легких в зрелом возрасте.

Источник: Патофизиологические аспекты поражения печени у детей при недостаточности альфа-1-антитрипсина

Г.В. Волынец, А.В. Никитин

Метки: научные исследования

12.08.2020