Детский церебральный паралич как следствие пренатального дизонтогенеза головного мозга

В представленной работе сотрудники ФГБНУ «Научного центра неврологии» обобщили результаты последних исследований по вопросу структурных изменений, развивающихся в головном мозге при детском церебральном параличе. Анализ источников литературы позволил установить, что сроки воздействия этиологических факторов на развивающийся мозг плода определяют особенности поражения головного мозга и локализацию повреждения, а также характер ответа нервной системы.

Среди заболеваний нервной системы, выявляемых у детей, наиболее распространенное – детский церебральный паралич (ДЦП), который характеризуется клинически неблагоприятным течением и ранней инвалидизацией пациентов. Частота этого заболевания составляет 2–2,5 случая на 1000 новорожденных.

Согласно современным представлениям ДЦП – это группа перманентных нарушений, ограничивающих развитие двигательных навыков и рефлексов, формирующих позу ребенка, которые связаны с непрогрессирующим повреждением развивающегося головного мозга плода или новорожденного, часто сопровождаются расстройствами чувствительности и восприятия, а также нарушениями познавательной деятельности и поведенческих реакций. Повреждение головного мозга при ДЦП происходит задолго до рождения ребенка, а регресса симптоматики заболевания не наблюдается на протяжении всей жизни больного. Практикующие врачи (педиатры, неврологи, ортопеды и др.) сталкиваются в большинстве случаев с его остаточными проявлениями.

В этиологии заболевания ведущую роль отводят гипоксии, пери- и интравентрикулярным кровоизлияниям, перивентрикулярной лейкомаляции, внутриутробной инфекции и родовой травме.

Наряду с этим выделяют значительное число факторов риска, способствующих повреждению незрелого мозга плода: во внутриутробном периоде (неинфекционные заболевания у беременной женщины, прием антибиотиков, патология плаценты), при родах (акушерские пособия и кесарево сечение) и в раннем неонатальном периоде жизни ребенка (низкая оценка по шкале Апгар, свидетельствующая об асфиксии у новорожденного, и др.). Полиэтиологичность заболевания предполагает отсутствие единого подхода к объяснению механизмов его формирования или разнообразие самих механизмов, что косвенно подтверждается полиморфизмом клинических проявлений ДЦП: различают спастические, атактическую, дискинетическую и смешанную формы заболевания. Вместе с тем универсальность неспецифических механизмов, лежащих в основе патогенеза заболеваний нервной системы, обусловленная стандартным ответом нервной ткани при ее повреждении, позволяет обнаружить сходные структурные изменения в головном мозге детей с разными клиническими формами церебральных параличей.

Ультразвуковым методом у больных детским церебральным параличом в раннем возрасте в головном мозге выявляют порэнцефалические кисты и увеличенные размеры желудочков. Показано, что эти изменения связаны с кровоизлиянием в полость желудочков мозга. Наряду с этим ультразвуковое исследование головного мозга при детском церебральном параличе позволяет выявить снижение плотности перивентрикулярного белого вещества, что может быть обусловлено не только воздействием гипоксии, но и кровоизлиянием в эту область.

Методами МРТ установлено, что повреждение перивентрикулярной области возможно как на ранних этапах внутриутробного развития плода, так и в более поздние сроки. В этом случае так называемое окно уязвимости формируется в III триместре беременности, между 24-й и 34-й неделями внутриутробного развития. Предполагают, что в этом периоде вследствие повреждения свободными радикалами олигодендроглиоцитов, которые локализуются в перивентрикулярной области, нарушается формирование их миелиновых мембран.

На основе МРТ было также установлено, что у больных детским церебральным параличом повреждается не только перивентрикулярная область, но и нейронные структуры головного мозга. В зависимости от сроков повреждения при поражении серого вещества головного мозга у больных детей выявляют грубые пороки развития или умеренные дефекты.

Пороки развития головного мозга связывают с задержкой пролиферации нейронов, нарушением их миграции, нарушением образования архитектоники клеточных колонок и организации неокортекса. Миграция нейробластов в корковую пластинку (кору больших полушарий) начинается с ранних стадий ее развития. Кора больших полушарий головного мозга человека формируется по типу вертикальных, или радиальных колонок. Длинноаксонные нейроны – клетки пирамидного и веретеновидного типа, составляющие основу этих колонок (на ранних стадиях это нейробласты, мигрировавшие в корковую пластинку), начинают быстро развиваться задолго до дифференцировки коры на слои и миграции в нее короткоаксонных нейронов. Подобный тип развития корковой пластинки позволяет предположить, что вертикальные структуры коры больших полушарий мозга человека формируются раньше гори- зонтальных – слоев коры. Опережающая дифференцировка вертикальных структур коры может быть обоснована концепцией, согласно которой вертикальная организация коры отличается простотой строения – работает по типу классифицирующей машины и неспособна обучаться, что можно сопоставить с такими данными: к рождению ребенка вертикальные структуры коры (совокупность длинноаксонных нейронов) поля 4 характеризуются высокой степенью морфохимической дифференцировки, но двигательные условные рефлексы у ребенка еще не вырабатываются. Эти рефлексы начинают формироваться на основе ориентировочных реакций не раньше чем через 1,5 мес после рождения, а произвольные движения – с 3–4-го месяцев жизни. Следовательно, вертикальная колоночная организация сама не способна обеспечить работу коры на должном аналитико-синтетическом уровне. Для этого требуется созревание другой части единой системы – горизонтальной, т.е. слоев коры.

У больных ДЦП чаще выявляют такие пороки развития головного мозга, как голопрозэнцефалия, лиссэнцефалия, шизэнцефалия, пахигирия и полимикрогирия.

Подобного рода изменения чаще имеют двустороннюю и симметричную локализацию в правом и левом полушариях головного мозга и сопровождаются нарушением дифференцировки корковой пластинки на отдельные слои (при типичной микрогирии в поперечнике коры различают 4 слоя). Аналогичные пороки развития головного мозга регистрируют у больных, которые перенесли врожденную цитомегаловирусную инфекцию и впоследствии имели клинические проявления детского церебрального паралича.

Умеренные дефекты в структурах головного мозга чаще описывают как атрофические изменения различных отделов корковой пластинки и очаги глиоза, которые формируются в III триместре внутриутробного развития. К этому же периоду относят поражения подкорковых ядер. Поражение подкорковых ядер, в частности чечевицеобразного ядра, и минимальные изменения в корковой пластинке обнаруживают при неспастических формах ДЦП, тогда как генерализованные корково-подкорковые поражения, сопровождающиеся морфологическими изменениями в височной области коры, гиппокампе, подлежащем белом веществе и других образованиях головного мозга, наблюдается при спастических формах этого заболевания, осложненных эпилепсией.  Поражения мозжечка у больных детским церебральным параличом регистрируют в виде инфарктов, симметричных и асимметричных атрофических изменений, нередко сочетающихся с увеличением IV желудочка.

Кроме того, показано, что в неонатальном периоде наиболее часто структурные изменения в головном мозге определяют в связи с развитием перинатальных артериальных ишемических инсультов, которые в 39% случаев приводят к формированию ДЦП. Методами МРТ регистрируют инфаркты в области внутренней сонной артерии, передней и средней мозговых артерий. Наряду с этим у больных выявляют глубокие инфаркты серого вещества головного мозга.

Другим типом инфаркта головного мозга, который наблюдается при ДЦП, является неонатальный венозный перивентрикулярный инфаркт. По распространенности он не только не уступает артериальным ишемическим инсультам, но и превышает их (в соотношении 62 : 44). С этим типом инфаркта связывают формирование гемиплегической формы заболевания.

С помощью МРТ можно получить представление о локализации очага повреждения и наличии атрофии нейронных структур в образованиях головного мозга, но этот метод не позволяет определить объем той или иной структуры у каждого пациента и сопоставить его с аналогичными показателями в контрольной группе. Подобную возможность предоставляет воксел-ориентированная морфометрия – метод компьютерного моделирования, основанный на трехступенчатой процедуре выравнивания, т.е. наложения каждого МРТ-среза на соответствующее сканированное изображение. При помощи этого метода у пациентов с ДЦП по сравнению с контрольной группой выявили уменьшение объема серого вещества в передней и задней центральных извилинах, парацентральной дольке и зрительной области коры головного мозга. Этим же методом у детей с церебральными параличами регистрировали уменьшение объема серого вещества в островке мозга, таламусе, подкорковых ядрах (чечевицеобразном ядре и ограде) и левой ножке мозга.

Вместе с тем для прогнозирования возможных последствий повреждения головного мозга в перинатальном периоде данных, полученных методами функциональной диагностики и МРТ, явно недостаточно, так как они не дают полной картины повреждений.

Наиболее объективно процесс повреждения головного мозга отражают патологоанатомическое и патогистологическое исследование аутопсийного материала. На аутопсийном материале у детей с ДЦП  было выявлено поражение большинства образований головного мозга. На макроскопическом уровне это проявлялось уменьшением размеров полушарий большого мозга и полушарий мозжечка, атрофией лобных и затылочных долей, полимикрогирией, истончением мозолистого тела, уменьшением размеров базальных ядер и таламуса, размягчением белого вещества. Морфологические изменения, определяемые при патологоанатомическом исследовании у больных ДЦП, существенно отличались от изменений, выявляемых у детей, перенесших черепно-мозговую травму в возрасте 2–3 мес и умерших впоследствии в промежутке от 2,5 года до 17 лет.

Гистологическое исследование, проведенное у больных детским церебральным параличом, позволило обнаружить в белом веществе перивентрикулярной области цитотоксический отек, вакуолизацию глиальных элементов, пикноз их ядер и набухание аксонов. Кроме того, отмечали реакцию астроглии и макрофагов. Астроглию локализовали при помощи иммуногистохимических реакций на выявление виментина и кислого глиофибриллярного белка GFAP. Астроцитарная реакция выражалась в формировании глиального рубца, отграничивающего очаги лейкодистрофии, и в наличии некроза в белом веществе. Макрофаги определяли реакцией на микроглиальный маркер Iba1 и маркеры макрофагов CD45, CD68 и др. В результате обнаружили, что увеличение числа макрофагов сопровождалось накоплением в них липидов. Клетки микроглии, представляющие собой иммунокомпетентные макрофаги, мгновенно реагируют на мельчайшие изменения в нервной ткани при патологических состояниях, фагоцитируя поврежденные нейроны и сокращая количество аксонов.

В двигательной области коры больших полушарий (поля 4 и 6) головного мозга у больных ДЦП находили очаговое выпадение типичных пирамидных нейронов в III и V слоях и, напротив, сохранение клеточных элементов IV слоя, что нехарактерно для агранулярной коры. Кроме того, в двигательной области коры обнаруживали множественные нейронные гетеротопии. При изучении нейроглиальных взаимоотношений выявляли уменьшение плотности расположения нейронов в области ядер черепных нервов, начиная со второго года жизни. В зрительной области коры (поле 17) во всех слоях корковой пластинки у больных определяли перицеллюлярный отек. У больных детей первого года жизни II–IV слои не были четко дифференцированы и выглядели как сплошной клеточный конгломерат. В I и IV слоях корковой пластинки были выявлены гетеротопии нервных клеток. Плотность расположения нейронов в основных слоях поля 17 зрительной коры у детей с детским церебральным параличом существенно отставала от контроля, тогда как плотность расположения глиоцитов начиная с 3 мес жизни превышала контрольные величины.

Морфологические изменения у детей с ДЦП, обнаруженные в двигательной и зрительной областях коры головного мозга (недостаточная дифференцировка слоев верхнего этажа корковой пластинки, отставание от нормы показателя плотности расположения нейронов, значительный глиоз), коррелировали с изменениями, выявленными в коре теменной области мозга у детей с тяжелыми формами другого заболевания – врожденной гидроцефалии. Учитывая врожденный характер этих заболеваний, можно предположить, что незавершенность формирования клеточных слоев корковой пластинки в обоих случаях могла быть связана как с морфофункциональной незрелостью нервных клеток, так и с нарушением дифференцировки корковой пластинки на отдельные слои. Указанные изменения могли быть обусловлены воздействием на плод гипоксии или инфекции, т.е., они отображали неспецифические реакции нервной ткани в ответ на воздействие неблагоприятных факторов.

Недостаточная дифференцировка слоев верхнего этажа корковой пластинки у детей с ДЦП свидетельствует о повреждении у них головного мозга на этапе дифференцировки поперечника коры на отдельные слои, которое завершается на 25–27-й неделе внутриутробного развития, а изменения в местоположении у них нервных клеток (гетеротопия) предполагает нарушение миграции нейронов в плащевой отдел (миграция протекает с 14-й по 23-ю неделю внутриутробного развития).

Таким образом, обобщая изложенное, можно сделать вывод, что при ДЦП повреждение головного мозга может происходить на разных этапах внутриутробного развития плода.

В одних случаях оно наблюдается в период миграции нейробластов вдоль отростков радиальной нейроглии в плащевой отдел (нейронные гетеротопии), в других – на этапе развития и дифференцировки нейронов (отставание в размерах тел нейронов). Третий вариант – повреждение головного мозга на этапе дифференцировки поперечника корковой пластинки на отдельные слои (слабая дифференцировка нейронов верхнего этажа коры, сохранение IV слоя в агранулярной коре), четвертый вариант – повреждение на этапе формирования борозд и извилин (признаки корковой дисплазии – лиссенцефалия, шизэнцефалия и др.). В остальных случаях головной мозг у детей поражается в более поздние сроки, чаще в последние месяцы внутриутробного развития, когда ткани плода реагируют воспалительной реакцией в ответ на воздействие неблагоприятных факторов. Следовательно, этап внутриутробного развития, во время которого происходит неблагоприятное воздействие, определяет особенности поражения головного мозга и локализацию повреждения, а также характер ответа нервной системы.

Источник: Детский церебральный паралич как следствие пренатального дизонтогенеза головного мозга.

Сальков В.Н., Худоерков Р.М.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2019; 64:(3)

 

Метки: ,

05.11.2020