Гемолитико-уремический синдром. Возможная этиологическая роль инфекции, вызванной Campylobacter
Сотрудники «Новосибирского государственного медицинского университета» и «Детской городской клинической больницы № 3» города Новосибирск, подготовили статью на тему: гемолитико-уремический синдром. Возможная этиологическая роль инфекции, вызванной Campylobacter.
Учитывая высокую частоту развития при инфекциях, вызванных Campylobacter, таких аутоиммунных патологий, как синдром Гийена – Барре, реактивные артриты, сегодня не представляется возможным исключить аутоиммунный механизм развития ГУС при этих заболеваниях. Таким образом, роль Campylobacter в качестве нового потенциального бактериального агента ГУС, а также патогенез подобных состояний при кампилобактерных инфекциях нуждаются в дальнейшем изучении.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) представляет собой особый тип поражения сосудистой стенки мелкого калибра, главным образом проявляющийся в виде тромбоза и воспаления сосудов. Для этой группы заболеваний типичен ряд общих клинико-лабораторных признаков:
- наличие тромбов, образованных фибрином и тромбоцитами в микрососудах различных органов, что ведет к нарушению функции этих органов;
- тромбоцитопения;
- неиммунная (негативная по Кумбсу) гемолитическая анемия.
Среди форм ТМА вычленяют гемолитико-уремический синдром (ГУС) – состояние, при котором отмечается облигатное поражение почек с развитием острого почечного повреждения и нередко поражение других органов и систем. Обычно ГУС характеризуется тяжестью течения, когда необходимо проведение процедуры диализа и переливание компонентов крови, а также довольно высокой частотой развития тяжелых неврологических осложнений, включая острые нарушения мозгового кровообращения, судорожный синдром, кому. ГУС – одна из ведущих причин острого почечного повреждения у детей. Выделяемые по этиологическому принципу формы ГУС различаются и по патогенезу, и по прогнозу. Следовательно, вопросы этиологии и патогенеза ГУС весьма актуальны с позиции клинической практики, так как лежат в основе ранней и эффективной диагностики, прогнозирования рисков неблагоприятного исхода. Согласно современным представлениям, ГУС принято разделять на типичный (тГУС) и атипичный (аГУС), а также ГУС, ассоциированный с пневмококковой инфекцией (пГУС).
Типичный гемолитико-уремический синдром
Будучи наиболее распространенной формой данной патологии, тГУС составляет около 90% от всех случаев ГУС. Согласно данным литературы, общая частота заболеваемости равна 2,1 случая на 100 тыс. населения в год (у детей до 5 лет – 6,1 на 100 тыс. в год). В странах Америки и Европы ведущим этиологическим агентом, ответственным за развитие тГУС (около 90%), признана STEC-инфекция (англ. Shiga toxin-producing Escherichia coli), вызываемая энтерогеморрагическими кишечными палочками. Для стран Латинской Америки STEC-инфекция является эндемичной патологией, что объясняется тесным контактом местного населения с крупным рогатым скотом. Для европейского континента характерен меньший уровень заболеваемости STEC, а также протекание данных инфекций по типу вспышек. Последняя большая вспышка инфекции, вызванной STEC, была зафиксирована в Германии в 2011 г. и привела к заболеванию около 4 тыс. человек, у 800 заболевание осложнилось ГУС. Наиболее часто развитие ТМА вызывает серотип O157:H7. Способность секретировать Шига-токсин (токсин Шига, шига-подобный токсин – Stx), а значит, вызывать тГУС, обнаружена и у других серотипов STEC, в частности О26, О145, О121, О103, О111, О113, О104.
Вышеупомянутая вспышка ГУС в Германии была ассоциирована с E. сoli О104:Н4. Еще один общепризнанный этиологический агент тГУС – Stx, продуцируемый шигеллами серотипа I (Shigella dysenteriae). Данный возбудитель наиболее часто становится этиологическим агентом тГУС в странах Азии и Африки, а в других играет меньшую роль.
Помимо «классических» возбудителей тГУС описаны и другие микроорганизмы, способные продуцировать Stx. В частности, зафиксирована вспышка кишечной инфекции с развитием ГУС, обусловленная Stx-продуцирующим Citrobacter freundii. С нашей точки зрения, принятое в англоязычной литературе определение STEC-ГУС как тождественное для тГУС не совсем корректно, учитывая более широкий спектр возбудителей, способных индуцировать развитие тГУС.
В основе патогенеза тГУС лежит прямое повреждение токсином бактерий клеток эндотелия сосудов [22]. Сегодня к токсинам бактерий, способным индуцировать тГУС, относят Stx. Возбудителями, способными секретировать вышеупомянутые токсины, являются STEC и Shigella dysenteriae. Следует отметить, что изначально токсины, продуцируемые STEC, были названы веротоксинами. В дальнейшем доказано наличие двух различных типов веротоксинов, получивших порядковые номера 1 и 2 (V1, V2). Исследования показали высокое сходство веротоксинов с Шига-токсином, который секретируется шигеллами дизентерии первого типа. В результате этого название веротоксинов изменили на шигаподобные токсины (Stx). Stx 1 практически идентичен Шига-токсину (отличие в одной аминокислоте) и на 50% гомологичен Stx 2. Более высокой патогенностью обладает шигаподобный токсин Stx 2, значительно отличающийся по своей структуре от Шига-токсина. Выявлено, что инфекции, ассоциированные с кишечными палочками, продуцирующими Stx 2, чаще осложнялись развитием ГУС. Несмотря на это, с целью оптимизации терминологии произошло объединение понятий Шига-токсина и шигаподобных токсинов в единый термин Stx – Шига-токсин. Патогенез Stx-опосредованного ГУС сложен, многие аспекты остаются неясными по настоящее время. Ключевым звеном патогенеза данного состояния признана токсинемия. Проникновение Stx в кровь осуществляется из кишечника трансцеллюлярными путями при помощи клеток желудочно-кишечного тракта (энтероцитов). Дальнейшая транспортировка токсина кровью к органам-мишеням является предметом активной дискуссии. Проведенные исследования показали возможность Stx связываться практически со всеми клетками крови: эритроцитами, тромбоцитами, моноцитами.
Однако сегодня главную роль в транспортировке Stx принято отводить нейтрофилам, так как они наиболее полно и прочно связываются с токсином. Органы-мишени при ГУС определяются наличием и сродством специфических рецепторов к Stx в различных тканях. Наибольшее количество рецепторов присутствует в клетках эндотелия клубочков почек. Эти рецепторы имеют в 100 раз более высокий аффинитет, чем рецепторы нейтрофилов, что приводит к повреждению токсином почечного эндотелия и значительно меньшему повреждающему эффекту в кровяном русле. Следует отметить: в зависимости от типа Stx различен уровень токсичности для клеток эндотелия. Так, в эксперименте Stx 2 продемонстрировал токсичность в отношении эндотелия человека, в 1000 раз превосходящую токсичность Stx 1, что подчеркивает ведущую роль второго типа шигаподобного токсина в развитии ГУС. Связываясь со специфическими рецепторами, Stx способствует развитию лейкоцитозависимого воспаления и, в меньшей степени, инициализации апоптоза. Эти изменения приводят к активации эндотелиальных клеток, повышенной активации и адгезии тромбоцитов и, в конечном итоге, к тромбозу сосудов микроциркуляторного русла. Примечательно, что мелкие сосуды значительно чувствительнее к действию токсина, нежели эндотелий крупных сосудов.
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Частота встречаемости аГУС – неуклонно прогрессирующего генетического заболевания – составляет, по разным оценкам, от 1 до 7 случаев на 1 млн населения, что позволяет отнести его к числу орфанных. На долю данной формы ТМА приходится менее 5% от всех регистрируемых случаев ГУС. В основе патогенеза лежит дефект белка – регулятора системы комплемента. Он приводит к избыточной активации альтернативного пути комплемента и, как следствие, к развитию всех вышеперечисленных симптомов, характерных для ТМА. Возраст дебюта, как правило, ранний, начиная с периода младенчества, но возможен и у детей дошкольного и школьного возраста.
Campylobacter и гемолитико-уремический синдром
В литературе появляются сообщения о новых бактериальных патогенах, которые могут быть
ассоциированы с развитием ГУС. Среди них Campylobacter, который считается одной из наиболее распространенных в мире бактериальных причин гастроэнтерита у людей. Учитывая миграцию населения, Campylobacter занимает, по разным оценкам, 2–4-е место в этиологической структуре диареи путешественников. По данным Всемирной гастроэнтерологической ассоциации, Campylobacter – один из наиболее часто выявляемых из кала микроорганизмов у детей до 2 лет. Известно более 15 видов и подвидов кампилобактерий, вызывающих заболевание у животных и человека, однако наибольшее значение в этиологии кампилобактериоза у людей имеют C. jejuni, C. coli, C. laridis, C. fetus. При этом подавляющее большинство случаев заболевания как у взрослых, так и у детей связано с C. jejuni. Тем не менее в Российской Федерации уровень лабораторной верификации остается низким, не отражая истинного значения этой инфекции в структуре заболеваемости кишечными инфекциями.
Возможность Campylobacter индуцировать развитие ГУС стала предметом активной дискуссии. Многие авторы признают данный возбудитель как этиологический агент ГУС. Зафиксированы случаи развития ТМА у пациентов с кампилобактерной инфекцией. Впервые развитие ГУС при кампилобактериозе зарегистрировано T. May и соавт. в 1986 г. Авторы из Франции наблюдали случай тяжелого колита у 4-летнего ребенка, в дальнейшем пациенту верифицирован диагноз ГУС, из фекалий выделен C. jejuni. В 1996 г. канадские исследователи описали случай развития ГУС у 14-летнего пациента с профузной водянистой диареей. На основании бактериологического обследования была исключена STEC-инфекция, из копрокультуры выделен C. upsaliensis, однако при диагностике методом полимеразной цепной реакции, а также при генетическом исследовании не обнаружено наличие Stx. В это же время зафиксирован случай развития ГУС у взрослого пациента во Франции, в качестве этиологического агента идентифицирован C. jejuni. В 2000 г. в Египте описан случай развития ГУС у 55-летней пациентки с водянистой диареей.. Бактериологическое исследование было отрицательным в отношении E. Coli O157:H7, возбудителем оказался Campylobacter.
Механизм развития ТМА при инфекциях, вызванных Campylobacter, не ясен до настоящего времени. В литературе отсутствуют свидетельства о продукции данным микроорганизмом Stx. В этой связи развитие ГУС при кампилобактерной инфекции объясняли коинфекцией с типичными возбудителями тГУС, а именно энтерогеморрагической Escherichia coli, не идентифицированной в силу разных причин. Однако накопленные наблюдения описывают не совсем типичную клинику для STEC – отсутствие выраженных признаков гемоколита, а нередко и изолированную водянистую диарею. Кроме того, современные наблюдения Campylobacter-ассоциированного ГУС подверглись тщательному исключению наличия энтерогеморрагической Escherichia coli и других классических возбудителей тГУС. Таким образом, данная теория не в силах объяснить развитие ГУС при кампилобактерной патологии. Возможность реализации Stx-механизма при инфекциях, вызванных Campylobacter, может объясняться следующими особенностями. Способность секретировать Stx 2 у энтерогеморрагической Escherichia coli кодируется не ядерными генами, а лямбдовидными бактериофагами.
Представляется потенциально возможной межвидовая горизонтальная передача данных генов. Предположительно, Campylobacter мог приобрести способность к секреции Stx в ходе эволюционных процессов, но это не имеет достоверного подтверждения. Предприняты попытки объяснить развитие ГУС при диареях, вызванных Campylobacter, нейраминидазным механизмом, характерным для пГУС, с учетом способности кампилобактери к секреции данного фермента. Для этого механизма, как упоминалось выше, характерно наличие иммунного гемолиза. Однако практически во всех описаниях ГУС, вызванного кампилобактерной инфекцией, отсутствует информация о характеристике пробы Кумбса в каждом конкретном случае, что не позволяет судить о наличии иммунного механизма гемолиза. В вышеуказанных наблюдениях упоминаются “red cell fragments” (шизоциты), что свидетельствует о наличии неиммунного микроангиопатического гемолиза, но данный факт не исключает сочетание двух механизмов развития гемолитической анемии. Вышесказанное не позволяет исключить нейраминидазный механизм развития ГУС при инфекциях, вызванных Campylobacter.
Заключение
ГУС представляет собой полиэтиологичное состояние с различным патогенезом и отдаленным прогнозом. Случаи ГУС, ассоциированные с «новыми» патогенами, в том числе с Campylobacter, нуждаются в детальном изучении и описании, так как понимание патогенеза и этиологии ГУС во многом лежит в основе ранней и эффективной диагностики и лечения.
Карпович Г.С., Краснова Е.И., Васюнин А.В., Комиссарова Т.В., Ениватова Л.И., Гайнц О.В.
Альманах клинической медицины. 2020; 48 (4)
Метки: научные исследования
25.01.2021