Патогенетические аспекты повреждений головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова

Сотрудники ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва,  обобщили данные литературы о содержании меди и железа в головном мозге пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова и патоморфологических изменениях, которые обусловлены нарушением метаболизма этих микроэлементов.

Болезнь Вильсона–Коновалова – наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, обусловленное генетически детерминированным нарушением обмена меди и ее избыточным накоплением во внутренних органах (преимущественно в печени) и нервной ткани (в основном в структурах головного мозга). Впервые клиническую картину этого заболевания описал в 1912 г. американский невролог S. Wilson, основываясь на клинических проявлениях у обследованных им 12 пациентов. Первоначально данное заболевание называлось «гепатолентикулярная нейродегенерация», но позже установили, что это название не в полной мере отражает характер клинических проявлений и течение болезни, так как при ней поражению печени нередко сопутствуют неврологические симптомы, появления которых можно было бы избежать при своевременном назначении адекватной терапии. Впоследствии научные сведения о патогенезе, патофизиологии и клинических проявлениях заболевания были существенно расширены и дополнены такими исследователями, как H.C. Hall, A.G. Bearn и Н.В. Коновалов, последний и предложил называть это заболевание «гепато-церебральной дистрофией»

Накопление меди при болезни Вильсона–Коновалова связывают с дефицитом или полным отсутствием транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа, вырабатываемого в первую очередь в клетках печени. Этот протеин у здоровых людей способствует транспорту меди в комплекс Гольджи и затем ее высвобождению лизосомами в желчь. Синтез указанного протеина кодирует ген ATP7B, мутации которого приводят к рождению детей с болезнью Вильсона–Коновалова. К настоящему времени описано более 500 различных мутаций гена ATP7B.

Частота выявления пациентов с данным заболеванием составляет 1 случай на 30 тыс. детей, родившихся живыми. Мутация гена ATP7B регистрируется в одном случае на 90–150 человек. Заболевание встречается повсеместно и с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Клинические про- явления болезни обычно обнаруживаются в возрасте 8–16 лет и характеризуются симптомами поражения печени. Избыточное количество меди, накапливаемое в гепатоцитах, элиминируется в кровь, а затем откладывается в структурах головного мозга, проксимальных извитых канальцах почек и лимбе роговицы глазных яблок. Неврологическая симптоматика у пациентов, не получавших необходимого лечения, выявляется в широком возрастном диапазоне: от первого и до пятого десятилетия жизни. Вместе с тем в 50% случаев дебют неврологической симптоматики совпадает с диагностированием цирроза печени.

Накопление меди и железа в структурах головного мозга при болезни Вильсона– Коновалова

Концентрация меди в образованиях головного мозга и спинномозговой жидкости по сравнению со здоровыми взрослыми у пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова увеличивается в 10 раз. Известно, что высокое содержание меди дает токсический эффект и пагубно воздействует на функции не только отдельных структурных элементов нервной ткани, но и всей центральной нервной системы. В исследованиях in vitro, на лабораторных животных и на аутопсийном материале показано, что избыток меди может повреждать клеточные элементы и инициировать воспалительную реакцию при помощи различных механизмов, таких как повреждение митохондрий, окислительный стресс, повреждение клеточной мембраны, сшивание ДНК и ингибирование ферментативных процессов. Вместе с тем, при хронической интоксикации медью астроциты могут частично оказывать буферное противодействие ионам этого микроэлемента, активируя синтез глутатиона, который опосредованно стимулирует перенос меди в металлотионеин – пептид из группы низкомолекулярных белков с высоким содержанием цистеина, который способен проводить детоксикацию меди. Кроме того, при хронической интоксикации медью увеличивается количество астроцитов и они претерпевают морфологические изменения, однако также показано, что способность астроцитов оказывать буферное противодействие ионам меди не безгранична.

При болезни Вильсона–Коновалова медь редко накапливается в нервных клетках, но ее обнаруживают в олиго-2-позитивных глиальных клетках при двойном иммуногистохимическом окрашивании. Очевидно, что олигодендроциты наиболее чувствительны к токсичности меди, так как самые ранние показатели перегрузки медью отдельных образований головного мозга – это гидропическое набухание миелиновых оболочек и демиелинизация. Повреждение миелина на раннем этапе поражения головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова подтверждено и прижизненно с помощью магнитнорезонансной томографии (МРТ).

Токсичность меди у пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова может быть обусловлена не только дефицитом печеночного АТФазного протеина Р-типа, но и другими факторами, связанными с мутациями гена ATP7B, в частности с дефектом синтеза купрофермента церулоплазмина.

В связи с этим апоцерулоплазмин – церулоплазмин до присоединения ионов меди, быстро разлагается и его способность связывать и транспортировать ионы меди существенно снижается, что было подтверждено как в эксперименте на лабораторных животных, у которых моделировали болезнь Вильсона–Коновалова, так и у пациентов с данным заболеванием: в обоих случаях зарегистрирована низкая концентрация сывороточного церулоплазмина.

Вместе с тем показано, что неврологические симптомы при болезни Вильсона–Коновалова могут быть обусловлены не только повреждением нервной ткани вследствие экстрагепатической токсичности меди, но и при развитии печеночной энцефалопатии, характеризующейся накоплением в крови нейротоксичных веществ, которые у здоровых людей утилизируются в печени, например таких, как аммиак и марганец.

Кроме того, в структурах головного мозга может накапливаться не только медь, но и железо. Так, у пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова с нейропсихическими расстройствами спомощью МРТ было установлено, что гипоинтенсивные области головного мозга, выявленные на T2*-взвешенных изображениях, в частности в скорлупе и бледном шаре, коррелировали с повышенным содержанием железа, а не меди. Предполагается, что железо может быть привнесено из других органов железосодержащими фагоцитарными клетками, которые мигрируют в центральную нервную систему на протяжении воспалительной реакции, сопровождающей нейродегенерацию.

Кроме того, железо может накапливаться в астроцитах при дисфункции церулоплазмина, что, характерно для болезни Вильсона–Коновалова. Железо может осаждаться в большом количестве в деформированных и многоядерных реактивных астроцитах,  но этот эффект не является специфичной реакцией для ацерулоплазминемии при этом заболевании, так как его выявляют и при других нейродегенеративных заболеваниях.

Морфологические изменения структур головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова

Исследование аутопсийного материала головного мозга у больных данным заболеванием выявляет существенные морфологические изменения (в 75% случаев) в базальных ядрах головного мозга, в частности в скорлупе (putamen), которая обычно сморщивается, размягчается и обесцвечивается: коричневое окрашивание меняется на желтоватое. Атрофическим изменениям подвергается не только скорлупа, но и хвостатое ядро, таламус, варолиев мост и средний мозг. Кроме того, атрофические изменения выявляют в бледном шаре, миндалине и черном веществе, а в гиппокампе и мозжечке их не обнаруживают. В наиболее тяжелых случаях в скорлупе обнаруживают некротические изменения, при этом некротическую полость окружают нагруженные железом макрофаги. Значительно реже подобные изменения выявляют в таламусе, зубчатом ядре и белом веществе головного мозга. Микроскопическое исследование структур головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова позволяет определить разрежение клеточных элементов нервной ткани различной интенсивности, астроциты с аномальной морфологией, потерю миелина, вырабатываемого олигодендроцитами, и нагруженные железом макрофаги, расположенные в центральной части серого вещества базальных ганглиев. Обнаруживаются крупные астроциты с аномальной морфологией (астроглия Альцгеймера I и II типов, клетки Опальского).

При болезни Вильсона–Коновалова, наряду с видоизмененными клетками астроглии, регистрируют морфологические изменения микроглии и миелиновых волокон. Клетки микроглии при этом заболевании увеличены в размерах и демонстрируют в основном промежуточные формы, напоминающие как палочковидный тип, так и разветвленный и амебоидный ее типы. Нервные волокна, которые проходят через чечевицеобразное ядро, формируют зубчато-красноядерный и мостомозжечковый тракты, разрежены. Гистологически это проявляется бледным окрашиванием миелина, что, как полагают, связано с его деструкцией и увеличением числа макрофагов. Демиелинизация волокон моста может обусловливать формирование патологических изменений, напоминающих центральный понтинный миелинолиз, который характеризуется отеком миелиновых оболочек, а при прогрессировании процесса – их разрывом и разрушением.

Морфологическим изменениям нейроглии при болезни Вильсона–Коновалова в большинстве случаев сопутствует патология нейронов, которая проявляется аксональным отеком и образованием аксональных сфероидов. Число нейронов уменьшается при тяжелых формах заболевания; как и астроглиоз, уменьшение их числа регистрируют в базальных ганглиях: скорлупе, хвостатом ядре и бледном шаре.

Заключение

Таким образом, анализ литературы показал, что повреждение структур головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова может встречаться в широком возрастном диапазоне: от первого и до пятого десятилетия жизни. В то же время неврологические нарушения, ассоциированные с болезнью Вильсона–Коновалова, в большинстве случаев не диагностируются в детском и подростковом возрасте. Наиважнейшие условия эффективности терапии, назначаемой пациентам при этом заболевании – своевременность диагностики неврологических нарушений и начало терапии в раннем возрасте, в том числе в периоде новорожденности. В связи с этим научные знания о патогенезе повреждений головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова и патоморфологическом субстрате этих повреждений должны представлять особый интерес для специалистов в области нейропедиатрии.

Источник: Патогенетические аспекты повреждений головного мозга при болезни Вильсона–Коновалова.

В.Н. Сальков, Р.М. Худоерков, В.С. Сухоруков

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(6)

Метки: научные исследования, обзор

22.01.2021