Синдром Барде–Бидля
Сотрудники «Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» и РНИМУ им. Н.И. Пирогова подготовили статью, в которой затрагиваются вопросы клинических особенностей, диагностики, дифференциальной диагностики и лечения данного заболевания. Клинический случай демонстрирует пациента с синдромом Барде–Бидля, проявляющимся дистрофией сетчатки, ожирением, брахи-, син- и клинодактилией, гипогенитализмом, задержкой психического развития и сопутствующим гипотиреозом.
Синдром Барде–Бидля (англ. Bardet–Biedl syndrome, OMIM 209900) – клинически и генетически гетерогенная, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу цилиопатия, характеризующаяся дистрофией сетчатки, ожирением, полидактилией, задержкой психического развития, гипогонадизмом, дисфункцией почек.
Первое упоминание об этом заболевании относится к 1866 г., когда английский офтальмолог J.Z. Laurence и американский офтальмолог R.C. Moon описали семью с пигментным ретинитом, ожирением и умственными нарушениями, у пострадавших членов которой впоследствии развился спастический парапарез. В 1920 и 1922 гг. соответственно французский врач G. Bardet и венгерский эндокринолог A. Biedl независимо друг от друга описали две семьи с ожирением, пигментным ретинитом и полидактилией. С 1925 г. считалось, что перечисленные случаи относятся к одному заболеванию, получившему эпонимическое название «синдром Лоуренса–Муна–Барде–Бидля».
На протяжении нескольких десятилетий в мировой литературе велась полемика о клиническом и генетическом полиморфизме синдрома. В конце XX века было принято решение о выделение двух вариантов: синдрома Лоуренса–Муна и синдрома Барде–Бидля. При этом клиническими особенностями первого служат спастическая параплегия и отсутствие полидактилии. Вместе с тем следует отметить, что известные мутации одних и тех же генов нередко встречаются при обоих вариантах, и это позволяет усомниться в правильности принятого решения.
Распространенность заболевания значительно варьирует в различных группах населения. Наиболее часто синдром Барде–Бидля встречается в закрытых популяциях острова Ньюфаундленд и кланах бедуинов Кувейта и Саудовской Аравии – 1: 13 500 и 1: 16 000 соответственно, среди арабов его рас- пространенность составляет 1: 65 000, наиболее редко – с частотой 1: 140 000 и 1: 160 000 – синдром регистрируется среди жителей Северной Америки и Европы.
Синдром Барде–Бидля относится к цилиопатиям – группе заболеваний, связанных с нарушением функции ресничек. Оно развивается вследствие дефектов в генах BBS, которые кодируют белки, регулирующие функцию ресничек. Реснички широко представлены в различных органах и тканях организма млекопитающих, в том числе человека, и делятся на первичные (ранее так называемые неподвижные) и вторичные (подвижные). Вторичные реснички представлены аксонемой, состоящей из 9 пар микротрубочек по периферии и двух пар центральных микротрубочек. У первичных ресничек центральная пара микротрубочек, необходимая для мобилизации, отсутствует, их двигательная активность ограничена движением вокруг своей оси. Несмотря на отсутствие дренажной функции, первичные реснички участвуют в клеточной передаче сигналов, ориентации плоскости деления, органогенезе и гомеостазе.
При синдроме Барде–Бидля нарушается функционирование первичных ресничек. Большое содержание неподвижных ресничек в различных органах и тканях (фоторецепторы, киноцилии, остеоциты, клетки почечного эпителия, клетки желчевыводящих и панкреатических протоков) и их многофункциональность объясняют большое разнообразие клинических симптомов при данном заболевании.
Широкий спектр клинических симптомов при синдроме Барде–Бидля демонстрирует клинический случай пациента А., 2008 года рождения, поступившего в Институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева в 2016 г. с жалобами на запоры, избыточную массу тела, отставание в умственном развитии, снижение остроты зрения.
Ребенок от здоровых родителей, I, благоприятно протекавшей беременности, срочных физиологических родов, масса при рождении 3800 г, длина 48 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Родословная отягощена по ряду заболеваний: у матери диагностированы миопия, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, поллиноз, у отца – сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, гиперхолестеринемия, узлы щитовидной железы; по линии матери у бабушки – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, подагра; по линии отца у бабушки – сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, узлы щитовидной железы; у дедушки – рак простаты.
Из анамнеза известно, что манифестация признаков заболевания происходила постепенно: при рождении были диагностированы множественные аномалии развития – брахидактилия, частичная синдактилия, клинодактилия, высокое небо, гипертелоризм сосков, короткая шея, монголоидный разрез глаз, гипоспадия. С раннего возраста отмечались запоры, задержка психоречевого развития (речь по слогам с 3 лет, фразовая – с 4 лет), избыточная масса тела, достигшая стадии ожирения легкой степени к возрасту 4 лет и неуклонно прогрессирующая впоследствии. В 3 года проведено оперативное лечение гипоспадии. В возрасте 4 лет диагностирован гипотиреоз, назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 37,5 мкг/сут, которая в возрасте 5 лет была снижена до 25 мкг/сут, в возрасте 7 лет препарат отменен. С 6 лет наблюдается снижение остроты зрения.
По данным объективного осмотра обращали внимание множественные перечисленные аномалии развития; ожирение умеренной степени: масса 37,5 кг; >97-го перцентиля; рост 123 см; 50-й перцентиль; индекс массы тела (ИМТ) 24,8 кг/м2, SDS ИМТ +3,6; костные деформации (вальгусная деформация нижних конечностей, гиперлордоз, плоскостопие); аномалии развития зубов; гипогенитализм; патология органов зрения; отставание умственного развития.
По результатам лабораторных методов исследования выявлены дислипидемия (повышение уровня триглицеридов до 2,16 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности – 3,83 ммоль/л, коэффициента атерогенности до 3,3), незначительное повышение уровня тиреотропного гормона до 5,65 мкМЕ/мл при референсных значениях до 5,57 и нормальных уровнях свободных Т3 и Т4; по данным глюкозотолерантного теста определена нормогликемия, уровень инсулина в норме. Исследование функций почек (фильтрационной, концентрационной, выделительной, секреторной) не выявило отклонений, уровень микроальбумина в моче соответствовал референсным значениям.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек диагностированы гепатомегалия, участки стеатоза, диффузные изменения поджелудочной железы, единичные кальцинаты в паренхиме обеих почек (немногочисленные гиперэхогенные включения до 0,3 см). УЗИ щитовидной железы: oбъем железы 3,8 см3. Магнитно-резонансная томография головного мозга – очаговых изменений интенсивности сигнала от вещества головного мозга не выявлено. Данные электроэнцефалографии – в пределах возрастной нормы. При эхокардиографии признаки пороков сердца не выявлены, обнаружены диагональные трабекулы в левом желудочке. По результатам суточного мониторирования артериального давления признаков систолодиастолической артериальной гипертензии не выявлено. При осмотре глазного дна: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, сосуды незначительно сужены; по всей сетчатке, включая макулу, выраженное нарушение пигментации в виде крапчатости, рефлексы в макулярной области нечеткие.
Проводилась дифференциальная диагностика, включающая группу наследственных заболеваний, сопровождающихся ожирением, умственной отсталостью и патологией органов зрения, прежде всего синдром Прадера–Вилли и синдром Барде–Бидля. Согласно данным молекулярного цитогенетического анализа выявлен вариант нормального кариотипа – 46 ХУ 1qh+ 9phqh 16qh–. С целью исключения синдрома Прадера–Вилли было проведено молекулярно-генетическое исследование промоторной области гена SNRPN (хромосома 15q11.2), в результате которого аномальное метилирование в изучаемой зоне не обнаружено. Для диагностики синдрома Барде–Бидля применяли метод прямого автоматического секвенирования с исследованием образца ДНК в гене BBS1 (экзон 12) и гене BBS10 (экзон 2), где, по данным литературы, локализуются наиболее частые мутации, ассоциированные с заболеванием. По результатам исследования были обнаружены патогенные варианты в экзоне 2 гена BBS10 с.271dupT и с.583G>A (p.G180E) в компаунд-гетерозиготном состоянии, что позволило диагностировать у пациента синдром Барде–Бидля. С целью валидации результатов молекулярно-генетического исследования проводилось секвенирование по Сэнгеру указанных генов у членов семьи. Родители ребенка оказались здоровыми носителями двух различных мутаций в гене BBS10, младшая сестра пробанда, родившаяся в 2018 г., унаследовала мутацию отца в гетерозиготном состоянии и также является здоровым носителем.
Таким образом, на основании клинико-анамнестических данных, результатов молекулярно-генетического исследования ребенку выставлен диагноз: синдром Барде–Бидля (BBS10: с.539G>A, с.271dupT): ожирение III степени, дистрофия сетчатки, единичные кальцинаты в паренхиме обеих почек, снижение интеллекта, гипогенитализм, оперированная гипоспадия, брахидактилия, клинодактилия, синдактилия. Осложнения: стеатогепатоз. Дислипидемия. Сопутствующий диагноз: гипотиреоз, медикаментозная субкомпенсация. Хронические запоры, компенсированная форма. Ребенку были рекомендованы гипокалорийная диета, соблюдение питьевого режима, дозированная физическая нагрузка, контроль массы тела, с гепатопротекторной целью назначена урсодезоксихолевая кислота в суточной дозе 10 мг/кг/сут, возобновлена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 25 мкг/сут.
Как указывалось ранее, синдром Барде–Бидля относится к заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования. В настоящее время описан 21 ген, ответственный за развитие этого заболевания.
Лечение больных с синдромом Барде–Бидля в настоящее время остается симптоматическим. Ведущая роль принадлежит борьбе с ожирением и метаболическим синдромом. Пациентам рекомен-
дуются постоянный контроль массы тела, гипокалорийное питание, дозированная физическая нагрузка. Лекарственная терапия ожирения у детей ограничена, с 12 лет разрешен препарат орлистат – ингибитор желудочной и панкреатической липаз, которые участвуют в гидролизе триглицеридов и необходимы для всасывания жиров в тонком кишечнике. При развитии сахарного диабета, наряду с диетологической коррекцией, предполагающей ограничение употребления продуктов, богатых легкоусвояемыми углеводами, рассматривается вопрос о назначении детям старше 10 лет лекарственного препарата метформин гипогликемического действия.
Большую проблему для пациентов с синдромом Барде–Бидля в плане прогноза составляет прогрессирующая патология органов зрения и почек. Так, по данным литературы, слепота развивается у 98% пациентов к третьему десятилетию жизни, а у 8% пациентов диагностируется терминальная стадия хронической почечной недостаточности, при которой требуется диализ или трансплантация органа, при этом в большинстве случаев – в детском возрасте.
В настоящее время не существует эффективного лечения ассоциированной с синдромом Барде–Бидля дегенерации сетчатки и прогрессирующего снижения зрения, однако ведутся интенсивные разработки в этом направлении. Один из перспективных методов лечения ретинопатии при некоторых наследственных заболеваниях – генная терапия. В 2018 г. получено одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США) применения препарата «Лукстурна», представляющего аденоассоциированный вирусный вектор генной терапии для лечения пациентов с мутацией гена RPE65. Предполагается, что для отдельных пациентов с синдромом Барде–Бидля этот препарат будет также эффективным. Для лечения кистозной патологии почек по результатам экспериментальных исследований перспективным кандидатом считается рапамицин – ингибитор mTOR-сигнальных путей, приводящий к замедлению цистогенеза. Среди других возможностей таргетной терапии широко обсуждается использование агониста рецептора меланокортина в качестве потенциального терапевтического вмешательства против ожирения.
Таким образом, синдром Барде–Бидля как редкая наследственная цилиопатия имеет ряд клинических особенностей (плейотропность, вариабельность клинических симптомов) и особенностей наследования, что обусловливает трудность его диагностики. При медицинском наблюдении пациентов требуются мультидисциплинарный подход и использование молекулярно-генетических методов на ранних этапах диагностического поиска.
Потрохова Е.А., Бабаян М.Л., Балева Л.С., Сафонова М.П., Сипягина А.Е.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(6)
Метки: клинический случай, научные исследования
02.02.2021