Метаболические маркеры и окислительный стресс в патогенезе ожирения у детей

Сотрудники «Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова» представили в обзоре  современный взгляд на ожирение как хронический воспалительный процесс в жировой ткани. Ожирение сопровождается изменениями в липидном, белковом, углеводном, минеральном обмене и нарушением гормональной функции жировой ткани как эндо- и паракринного органа. В настоящее время продолжается поиск биохимических маркеров метаболических нарушений при ожирении.

Ожирение стало бременем мирового здравоохранения в XXI веке. Представляя собой хроническое заболевание, ожирение влияет на качество жизни пациента в физиологическом, экономическом, психологическом планах безотносительно культурных, этнических и финансовых особенностей образа жизни человека. Ожирение – важнейший фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, заболеваний печени и желчевыводящих путей, остеоартрита, нарушения репродуктивной функции и онкологических заболеваний.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели лишнюю массу, из них более 650 млн был поставлен диагноз ожирения. С 1975 по 2016 г. распространенность ожирения во всем мире возросла более чем в 3 раза, распространившись на детей и подростков. По статистике за 2016 г., избыточная масса тела и ожирение имелись почти у 41 млн детей младше 5 лет и около 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет. По данным Минздрава, согласно эпидемиологическим исследованиям в России по состоянию на 2013 г., распространенность ожирения среди мужчин в возрасте от 25 до 64 лет составила 26,9%, среди женщин – 30,8%. Среди детей и подростков до 18 лет в России также отмечается рост числа пациентов с ожирением.

Вследствие сложности прямого определения количества жировой ткани в организме наиболее информативным показателем ожирения служит индекс массы тела, который рассчитывается как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста человека в метрах.

В соответствии с рекомен- дациями ВОЗ индекс массы тела у взрослых в норме составляет 18,5–24,9 кг/м2, у лиц с избыточной массой – 25–29,9 кг/м2. Диагноз ожирения ставится при индексе массы тела более 30 кг/м2.

Согласно национальным клиническим рекомендациям по ожирению (2017) у взрослых в Российской Федерации считается целесообразным оценивать метаболический фенотип ожирения (метаболически здоровый фенотип и метаболически нездоровый фенотип) и сопряженный с ним кардиометаболический риск. Для уточнения фенотипа ожирения учитываются следующие показатели: индекс массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер, объем мышечной массы, объем жировой ткани, индекс висцерального ожирения, индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR), артериальное давление, уровень С-реактивного белка (СРБ), глюкозы в крови натощак, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности.

Критерии избыточной массы тела и ожирения у детей определяются по перцентильным таблицам или стандартным отклонениям индекса массы тела (SDS – standart deviation score), в которых учитываются рост, масса тела, пол и возраст ребенка. Значение индекса массы тела у детей меняется с возрастом: высокое в первый год жизни, оно снижается в период раннего детства (2–5 лет) и затем постепенно увеличивается в период полового созревания. По рекомендациям ВОЗ избыточную массу тела у детей следует констатировать при отклонении значений индекса массы тела от медианы в диапазоне от +1,0 до +2,0 стандартного отклонения, а ожирение – более чем на +2,0 стандартного отклонения. Ожирение у детей различается по этиологии, степени выраженности, наличию осложнений и коморбидных состояний. Планы обследования детей и взрослых с ожирением не различаются. Для оценки инсулинорезистентности при ожирении у детей и подростков большей диагностической значимостью, чем индекс НОМА-IR, обладает индекс Matsuda, определяемый по данным перорального глюкозотолерантного теста. Исследование уровня инсулина и глюкозы в крови проводят натощак, затем через 30, 60, 90 и120 мин после нагрузки глюкозой. Значение индекса ниже 2,6 свидетельствует о наличии инсулинорезистентности.

В ходе последних исследований установлено, что висцеральная жировая ткань является триггером провоспалительных и прооксидантных процессов при ожирении. Окислительный стресс – важная составляющая патогенеза ожирения и его возможных осложнений. Доклинические исследования in vitro и in vivo показали стимулирующее влияние окислительного стресса на пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов, а также увеличение размеров адипоцитов. При ожирении за счет усиления окислительных процессов повышается продукция активных форм кислорода и активируется центр голода. Происходит увеличение депо белой жировой ткани, повышается аппетит. Кроме того, можно выделить следующие сопряженные с ожирением факторы, стимулирующие окислительный стресс: гипергликемия, повышенный уровень липидов, дефицит минералов и микроэлементов, хроническое воспаление, гиперлептинемия, повышенная активность мышечной ткани для поддержания избыточной массы тела при ожирении, дисфункция эндотелия, нарушение дыхательной функции митохондрий и др.

Маркерами окислительного стресса в живом организме служат продукты окисления липидов, белков: малоновый диальдегид, простагландин F2а, карбоксилированные протеины. В результате многочисленных клинических исследований у пациентов с ожирением были выявлены снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы), снижение общего антиоксидантного статуса плазмы крови, а также положительная взаимосвязь между уровнем перечисленных маркеров окислительного стресса и индексом массы тела.

К метаболическим нарушениям при ожирении относятся развивающаяся инсулинорезистентность и гипергликемия. Внутриклеточное повышение уровня глюкозы приводит к активации гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, что ведет к гиперпродукции окисленных форм коферментов дегидрогеназ – никотинамидадениннуклеотидфосфата (НАДФ) и флавинамиддинуклеотида (ФАД), нарушению функции дыхательной цепи митохондрий и, как следствие, гиперпродукции супероксид-анионрадикала. Свободные радикалы ингибируют глицеральдегид-6-фосфатдегидрогеназу с последующим метаболизмом глюкозы по альтернативным путям.

Накопление продуктов усиленного гликозилирования стимулирует продукцию активных форм кислорода за счет активации оксидаз НАДФ и NF-κB. Поскольку NF-κB служит транскрипционным фактором для молекул адгезии (Е-селектин, эндотелин-1, фактор межклеточной адгезии 1), провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 – ИЛ-6, альфа-фактора некроза опухоли – ФНО-альфа), индуцибельной NO-синтазы, микроРНК, его активация приводит к стимуляции адипогенеза, воспалению и усилению окислительного стресса. Продукты аутоокисления глюкозы служат дополнительными источниками продукции гидроксильного радикала и супероксид-анион-радикала.

Наблюдающийся при ожирении дефицит витаминов и минералов вносит дополнительный вклад в развитие окислительного стресса. Отношение содержания альфа-токоферола и бета-каротина в плазме крови на единицу липопротеинов низкой плотности рассматривается в качестве своеобразного маркера антиоксидантной защиты циркулирующих в крови липидов. У пациентов с высоким индексом массы тела (дети и взрослые) наблюдалось снижение уровня микроэлементов: селена, цинка, магния, железа, уменьшение уровня каротиноидов, витамина С, витамина Е.

Имеющиеся данные позволяют рассматривать ожирение как хронический воспалительный процесс, который сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-альфа – известных медиаторов ранней стадии воспаления, а также ИЛ-8, гамма-интерферона, ИЛ-18, антагониста к рецептору ИЛ-1. При ожирении отмечается повышение в плазме и моче уровня простагландина F2a – биомаркера окислительного стресса при болезни Крона и ревматоидном артрите.

В зависимости от степени тяжести и выраженности клинико-морфологических характеристик выделяют три формы неалкогольной жировой болезни печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени. Метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа наиболее часто сопровождаются неалкогольной жировой болезнью печени в виде неалкогольного стеатогепатита, что значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений: смертность от болезней сердца и соcудов увеличивается в 5 раз и в 6–10 раз – от болезней печени. В ряде клинических исследований показана прямая корреляция между проявлениями метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезнью печени – около 60% пациентов с метаболическим синдромом имеют характерные повреждения печени.

Ведущее звено патогенеза неалкогольной жировой болезни печени – накопление в гепатоцитах избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина на фоне развития инсулинорезистентности и изменения активности гормонов, участвующих в жировом обмене (лептина, адипонектина).

Кроме того, кишечная микрофлора может опосредованно активировать запуск воспалительных реакций и фиброгенеза. Для диагностики неалкогольного стеатогепатита проводят оценку уровня печеночных ферментов. У пациентов с ожирением, как правило, уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) – более чувствительный маркер развития процесса, чем уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). В исследовании Y. Lee и соавт. проведена оценка влияния уровня АлАТ на клинические проявления метаболического синдрома у подростков 13–18 лет. Выявлено увеличение уровня АлАТ одновременно с увеличением показателей метаболического синдрома, в частности HOMA-IR. Данная корреляция прослеживалась прежде всего у мальчиков, в меньшей степени у девочек, что может быть связано с особенностями их гормонального фона, так как эстрадиол снижает уровень АлАТ.

В исследовании E. Villanueva-Ortega и соавт.  проведено изучение антропометрических и биохимических показателей у детей 8–12 лет с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от пола. Частота неалкогольной жировой дистрофии печени у мальчиков составила 24,5%, у девочек 11,96%. У девочек наличие неалкогольной жировой болезни печени достоверно коррелировало с уровнем триглицеридов, индексом НОМА-IR, висцеральным жировым индексом. У мальчиков только повышенный уровень АлАТ коррелировал с выраженностью неалкогольной жировой болезни печени.

В последние годы в литературе обсуждается вопрос о диагностической ценности соотношения показателей АлАТ/АсАТ как нового маркера инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом.

У пациентов с ожирением и неалкогольной жировой дистрофией печени прием коэнзима Q10 приводил к снижению окружности талии, уровня АсАТ и общей прооксидантной активности крови. На фоне приема коэнзима Q10, несмотря на отсутствие статистически значимого изменения уровня адипокинов (васпина, химерина, пентраксина-3), была выявлена корреляция между изменением уровня глюкозы при проведении перорального глюкозотолерантного теста и уровнем адипокинов.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что у пациентов с неалкогольным ожирением печени пероральный прием коэнзима Q10 в дозе 100 мг/сут в течение 4 нед привел к достоверному снижению в плазме крови уровней АсАТ, ГГТ, СРБ, ФНО-альфа, а также выраженности повреждения печени по данным ультразвукового исследования. Одновременно отмечалось повышение уровней лептина и адипонектина без изменения уровня ИЛ-6. Вовлеченность коэнзима Q10 в патогенез ожирения, метаболического синдрома и ассоциированных с ними осложнений продемонстрирована в экспериментальных исследованиях. Регуляторный эффект коэнзима Q10 в отношении метаболизма жировой ткани показан на культуре клеток 3-T3-L1 преадипоцитов в исследовании S.K. Lee и соавт. Добавление коэнзима Q10 приводит к повышению уровня Са2+ в цитоплазме, фосфорилированию АМФ-зависимых киназ, стимулирует экспрессию генов рецепторов, ответственных за пролиферацию пероксисом (PPARa), блокирует адипогенез и дифференцировку преадипоцитов. На основании полученных данных сделан вывод об опосредованном через PPARa Са-зависимом АМФ-киназном сигнальном пути супрессии дифференцировки адипоцитов.

В исследовании K. Chen и соавт.  на моделях in vitro (культура клеток HepG2) и in vivo (мыши линии C57BL/6J) подтверждена роль коэнзима Q10 как антиадипогенного фактора. В эксперименте in vitro клеточную культуру HepG2 инкубировали в течение 24 ч с 200 мкМ пальмовой кислотой с добавлением 10 мкМ или 100 мкМ коэнзима Q10. При этом внутриклеточное содержание общего холестерина и триглицеридов в присутствии коэнзима Q10 значительно снижалось. Коэнзим Q10 угнетал экспрессию белка 1с, участвующего в регуляции стеролов (SREBP-1c), ацетил-КоА-карбоксилазу, синтазу жирных кислот, которые участвуют в синтезе жиров. Кроме того, установлено стимулирующее действие коэнзима Q10 на экспрессию PPARa и карнитинпальмитоилтрансферазу-1 (CPT-1), участвующих в окислении жирных кислот. В ходе исследования in vivo мыши в возрасте 4 нед (n=24) были разделены на 3 группы в зависимости от получаемой диеты: 1-я группа – обычная диета; 2-я группа – с повышенным содержанием жиров; 3-я группа – с повышенным содержанием жиров и коэнзимом Q10. При добавлении коэнзима Q10 к рациону животных в дозе 1800 мг на 1 кг сухого корма в течение 4 нед установлено, что коэнзим Q10 оказывает нормализующее действие на массу животных, уменьшает проявления неалкогольной жировой дистрофии печени (по данным гистологии и биохимическим показателям – биомаркерам повреждения печени АлАТ и АсАТ), а также уменьшает уровень в плазме триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности.

Таким образом, продолжается поиск биохимических маркеров метаболических нарушений при ожирении. Сопряженные с ожирением факторы (гипергликемия, повышенный уровень липидов, инсулинорезистентность, хроническое воспаление, гиперлептинемия, дисфункция эндотелия, нарушение дыхательной функции митохондрий, дефицит минералов и микроэлементов и др.) формируют и усиливают окислительный стресс, что делает его неотъемлемой составляющей патогенеза ожирения и возможных осложнений. Ввиду важной роли коэнзима Q10 в антиоксидантной защите тканей обсуждаются взаимосвязь ожирения, а также метаболических нарушений с эндогенным уровнем коэнзима Q10 и возможность его использования для фармакологической коррекции указанных нарушений.

Источник: Метаболические маркеры и окислительный стресс в патогенезе ожирения у детей

Поварова О.В., Городецкая Е.А., Каленикова Е.И., Медведев О.С.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(1)

Метки: научные исследования

17.03.2021