Candida auris: проблемы диагностики и лечения

Сотрудники Морозовской городской детской клинической больницы, и  Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, подготовили обзор литературы посвящённый Candida auris, впервые выделенной в 2009 г.

В дальнейшем стало известно, что этот грибок является причиной нозокомиальных инфекций, летальность при которых достигает 72%. C. auris обладает множественной лекарственной устойчивостью, способна длительно существовать в окружающей среде. Основную проблему в клинической практике представляет недостаточная чувствительность существующих диагностических тестов для обнаружения этого грибка, что приводит к неверному подбору терапии и увеличивает риск фатального исхода инфекции. В последнем отчете Центра по контролю заболеваний (США) C. auris выделена в группу инфекционных агентов, представляющих наибольшую опасность для общественного здравоохранения.

Ежегодно грибковые инфекции переносят около 11,5 млн человек, при этом до 1,5 млн случаев заканчиваются летальными исходами. Увеличение заболеваемости этими инфекциями связано с ростом продолжительности жизни, частым назначением иммуносупрессивной терапии при лечении онкологических и системных заболеваний, а также с повсеместным использованием внутривенных катетеров. Несмотря на достижения современной лабораторной диагностики и фармакотерапии, грибковые инфекции до сих пор представляют значительную опасность для пациентов.

C. аuris впервые выделена в 2009 г. из отделяемого слуховых проходов пациента из Японии. При обзоре изолятов от 23 пациентов с грибковой инфекцией (фунгемия, хронический средний отит) также выявлен новый вид Candida, схожий с Candida haemulonii. В последующем C. auris была идентифицирована в образцах, полученных в 1996 г. от пациентов из Южной Кореи.

В конечном итоге, C. auris была зарегистрирована в 27 странах на 6 континентах. Этот грибок является причиной нозокомиальных инфекций, при которых уровень летальности достигает 72%. Такой устрашающий прогноз инфекции C. auris связан с тем, что грибок обладает множественной лекарственной устойчивостью, которая характеризуется резистентностью к трем и более группам антимикотических препаратов. Особую проблему составляют устойчивость C. auris к факторам внешней среды и сложность обнаружения при диагностических исследованиях. В последнем отчете Центра по контролю заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) C. auris выделена в группу инфекционных агентов, представляющих наибольшую опасность для общественного здравоохранения. Учитывая нарастающую резистентность к антибиотикам и антимикотическим препаратам, частое бесконтрольное назначение этих групп препаратов, проблема мультирезистентности микроорганизмов должна стать одной из ведущих для мирового здравоохранения. В связи с этим необходимо более тщательное освещение данной проблемы в литературе.

Candida auris: проблема мультирезистентности микроорганизма. Микробиологическая характеристика C. auris принадлежит к семейству Metschnikowiaceae и филогенетически схожа с C. haemulonii и C. Рseudohaemulonii. Представляет собой клетки овальной или эллиптической формы размерами 2,0–3,0 х 2,5–5,0 мкм, которые располагаются одиночно или парами. Этот микроорганизм, в отличие от других представителей рода Candida, не образует гифов и хламидоспор, однако склонен к образованию псевдогифов, что также является отличительной характеристикой этого гриба. Растет на различных средах при температуре 37–42°С, на хромогенных средах (CHROMagar) образует колонии бледно-розового цвета, на сабуро-декстрозном агаре (SDA) образует гладкие белесовато-кремовые колонии. Не растет на средах, содержащих 0,1–0,01% раствор циклогексимида. Биохимически C. Auris отличается от других представителей рода Candida источниками получения углерода и азота. C. auris способна ферментировать сахарозу, глюкозу и трегалозу, но не мальтозу, галактозу и лактозу. Источником азота является сульфат аммония, кадаверин, L-лизин, источниками углерода — глюкоза, сахароза, D-трегалоза, D-мелизитоза, D-рафиназа, растворимый крахмал, маннит, цитрат, сорбит. Знание отличительных микробиологических и биохимических особенностей, перечисленных выше, важно для идентификации данного организма и разработки новых методов диагностики.

Эпидемиология. Истинная распространенность инфекций C. auris остается неопределенной, что связано со сложностью идентификации этого микроорганизма и ограниченностью существующих методов диагностики. Со времени первого выделения C. auris регистрировалась на разных континентах, в разных странах, включая Российскую Федерацию, где первый случай кандидемии был выявлен в 2018 г. Согласно отчету Европейского центра по контролю заболеваний, в период с 2013 по 2017 г. случаи заболеваний (всего 620 случаев), вызванных C. auris, зарегистрированы в 6 из 29 стран Европейского союза/Европейской экономической зоны. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США), на конец октября 2019 г. выявлено 911 подтвержденных клинических случаев заболеваний, вызванных C. auris, и 1830 случаев носительства. В связи с возникновением вспышек заболеваний на разных континентах обсуждался вопрос о распространении инфекции — из одного источника или изолированное возникновение в различных странах. При проведении анализа результатов секвенирования генома и однонуклеотидных замен в совокупности с эпидемиологическими данными установлено независимое и одновременное появление возбудителя на различных географических территориях. Согласно исследованиям, пациенты, инфицированные C. auris, всегда имеют тяжелые сопутствующие заболевания и/или получают иммуносупрессивную, антигрибковую и антибактериальную терапию. В числе факторов риска инфицирования упоминаются пожилой возраст, недоношенность, низкая масса тела при рождении, наличие внутривенного катетера, парентеральное питание, искусственная вентиляция легких, пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии, сахарный диабет, вирус иммунодефицита человека/синдром приобретенного иммунодефицита, первичные иммунодефициты, иммуносупрессивная терапия, длительная противогрибковая и/или антибактериальная терапия. C. auris характеризуется выраженной устойчивостью к факторам внешней среды — способна сохраняться до 2 нед как на сухих, так и на влажных поверхностях. Колонизация C. auris обнаружена на многих участках тела, включая ноздри, паховую область, подмышечные впадины, прямую кишку. Считается, что для колонизации пациента или предметов окружающей среды необходимо около 4 ч контакта, а для развития инвазивной инфекции — 48 ч после поступления больного в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Патофизиология и клинические проявления инфекции. Факторы вирулентности и патогенеза инфекции, вызванной C. auris, до сих пор малоизучены. В лабораторных исследованиях выявлена продукция фосфолипаз, протеинкиназ, гидролаз; способность к адгезии и образованию биопленок C. auris снижена по сравнению с C. albicans. У некоторых штаммов имеется способность к агрегации и образованию больших скоплений клеток, которые невозможно разрушить путем физического воздействия. Заболевания, вызванные C. auris, обычно протекают в таких же клинических формах, как и при инфицировании другими разновидностями Candida. У многих пациентов возникает фунгемия, также зарегистрированы случаи вульвовагинита, инфекции мочевыводящих путей, пневмонии, абсцессов кожи, менингита, хронического отита, инфицирования ожоговых поверхностей, вызванных C. auris. Внутрибольничная летальность при инфекции C. auris оценивается в диапазоне от 30 до 72%. В большинстве случаев колонизация различных участков тела способна сохраняться до 3 мес, даже в условиях лечения эхинокандинами.

Диагностика. Лабораторная диагностика с использованием доступных тест-систем затруднительна ввиду частых ошибок идентификации. В табл. 1 представлены наиболее часто встречаемые ошибочно идентифицируемые микроорганизмы при различных методах распознавания. Наиболее высокой степенью точности, по сравнению с рутинными методами, где используются автоматические микробиологические анализаторы, обладает культуральный метод, однако он не должен использоваться в качестве единственного метода диагностики. Отличительной особенностью C. auris является их способность расти при температуре 40–42°С. На хромогенных средах образуются полиморфные колонии, различающиеся по цвету (белые, розовые, красные или фиолетовые), способности образовывать агрегаты (скопления клеток). Предложены комбинированные среды CHROMagar + Pal’s agar (изначально разработан для идентификации Cryptococcus neoformans), позволяющие различить C. auris и C. haemulonii. В настоящее время рекомендованы два метода лабораторной диагностики C. auris. Первый метод основан на матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF) и способен отличить C. auris от других видов Candida [8, 36, 39]. Второй метод диагностики — полимеразная цепная реакция в режиме реального времени с секвенированием D1-D2 области рибосомальной ДНК 28s или внутренней области транскрипции (ITS). Данный метод обладает специфичностью до 100% и считается «золотым стандартом» диагностики инфекции C. auris.

Лечение. Противогрибковая терапия инфекций, вызванных C. auris, затруднена из-за высокой лекарственной резистентности грибка. По данным последнего отчета CDC (США), до 90% изолятов C. auris устойчивы хотя бы к одному противогрибковому препарату, а около 30% — к двум. С этим сопряжен высокий риск неэффективности лечения, что влечет за собой повышение летальности. По данным проведенного в Индии многоцентрового исследования, включающего оценку 350 изолятов, устойчивость C. auris в флуконазолу достигает 90%, к амфотерицину — 30–50%, наименьшая устойчивость наблюдается к эхинокандинам.

В качестве терапии первой линии рекомендованы эхинокандины, однако, по данным некоторых исследований, это ведет к развитию резистентности к данной группе препаратов. Более перспективным методом лечения является комбинированная терапия противогрибковыми препаратами. Исследование эффективности лечения с применением микафунгина и вориконазола показало лучший результат, чем монотерапия эхинокандинами. В настоящее время ведутся поиск и разработка новых антимикотических препаратов. В частности, описаны противогрибковые свойства тета-дефензинов с потенциальной возможностью их применения в терапевтической практике. На данный момент несколько препаратов находятся на стадии клинических исследований:

1) SCY-078 активен в отношении эхонакандино-устойчивых штаммов C. auris, ингибирует рост и проявляет

антибиопленочную активность;

2) CD101, новый представитель класса эхинокандинов, обладает увеличенным периодом полувыведения и высоким профилем безопасности;

3) APX001 ингибирует белок GWT1, участвующий в биосинтезе гликозилфосфатидилинозитола, который необ ходим для синтеза гликолипидов мембраны C. auris. В клинических исследованиях данный препарат продемонстрировал высокую эффективность при лечении инфекций, вызванных мультирезистентными грибковыми инфекциями.

Меры профилактики. Наряду с разработкой новых антимикотических препаратов и схем лечения необходимо не допускать распространения C. auris внутри и вне лечебных учреждений. Пациент с инфекцией C. auris подлежит немедленной изоляции в отдельной палате; рекомендуется ограничить круг медицинского персонала, который контактирует с больным. Медицинский персонал должен соблюдать стандартные меры профилактики: обязательны гигиеническая обработка рук, использование защитной маски, одноразовых халатов. Согласно рекомендациям, для дезинфекции предметов окружающей среды следует использовать средства на основе хлора (хлоргексидин 0,2–4%), ультрафиолетовое излучение, пары перекиси водорода; для обработки кожи используют 4% водный раствор хлоргексидина. Обязательно периодическое обследование колонизированных пациентов не реже 1 раза/нед в течение не менее 3 мес. Пациент не должен принимать противогрибковые препараты на момент обследования.

Необходимо прекратить порочную практику профилактического и нерационального назначения антибактериальных и антимикотических препаратов, необоснованную катетеризацию периферических и центральных вен, так как это увеличивает риск развития грибковых инфекций.

Заключение. C. auris представляет собой микроорганизм, характеризующийся высокой множественной лекарственной устойчивостью и обусловливающий высокую госпитальную летальность. Инфекция C. auris встречается повсеместно, но преимущественно у иммунокомпрометированных больных. Основную проблему в клинической практике представляет недостаточная чувствительность существующих диагностических тестов для обнаруженияэ того грибка, что приводит к неверному подбору терапии и увеличивает риск фатального исхода инфекции. Нарастающая лекарственная устойчивость представляет значительную опасность для общественного здравоохранения. Необходимо выработать единую стратегию контроля за распространением резистентных микроорганизмов. Главной задачей должно стать уменьшение факторов риска развития резистентности. Соблюдение принципов рациональной фармакотерапии бактериальных и грибковых заболеваний, уменьшение частоты инвазивных вмешательств, сокращение времени пребывания в стационаре являются главными мировыми тенденциями в целях профилактики роста лекарственной устойчивости микроорганизмов. В нашей стране существует негативная практика повсеместного назначения антибиотиков, антимикотиков вне показаний и с целью профилактики. Только с помощью надлежащего государственного контроля, повсеместного перехода на современные протоколы лечения, основанные на принципах доказательной медицины, непрерывного обучения врачей можно добиться положительных изменений и уменьшения риска нарастания устойчивости к антимикробным препаратам.

Источник: Candida auris: проблемы диагностики и лечения

Иванов А.А., Куличенко Т.В.

Вопросы современной педиатрии  2020 том 19, № 1

Метки: научные исследования

18.03.2021