Ненейропатическая форма мукополисахаридоза II типа: клинические случаи. Клиническое наблюдение
Сотрудники РНИМУ им. Н.И. Пирогова, совместно с НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, в своей статье приводят описание клинического случая ненейропатической формы МПС II. У больного отмечены негрубые изменения черт лица по типу гаргоилизма, гепатомегалия, грыжа, рецидивирующие отиты, невоспалительные контрактуры суставов, поражение клапанов сердца. Рост ребенка соответствовал возрасту или был чуть ниже референсных значений. Описываемую форму МПС II характеризовало отсутствие когнитивных нарушений.
Мукополисахаридоз, тип II (МПС II, синдром Хантера) — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное недостаточностью идуронат-2-сульфатазы. Дефицит фермента приводит к накоплению в лизосомах гликозаминогликанов (ГАГ) — гепарансульфата и дерматансульфата — с последующим нарушением функционирования и гибелью клеток. Тип наследования — Х-сцепленный (Xq28) рецессивный. МПС II является генетически гетерогенным заболеванием. И хотя генотип-фенотипических корреляций не описано, показано, что протяженные делеции и дупликации сайтов сплайсинга могут приводить к развитию тяжелой формы болезни.
Распространенность мукополисахаридозов составляет приблизительно 1:25 000 новорожденных, МПС II — по одним данным, 0,30–0,71 на 100 000 живых новорожденных, по другим — 0,38–1,09 на 100 000 живых новорожденных мальчиков. В европейских странах заболеваемость МПС I и МПС III выше, чем МПС II, а в Южной Корее и Японии случаи МПС II составляют более чем 50% всех случаев заболевания.
Клинические проявления МПС II разнообразны и затрагивают практически все органы и ткани. Болезнь манифестирует в первые годы жизни частыми респираторными инфекциями, отитами, бронхитами, грыжами. Далее происходит огрубление черт лица, формируется гурлероподобный фенотип. В более старшем возрасте возникают тугоухость, тугоподвижность суставов, контрактуры крупных и мелких суставов, развиваются недостаточность и/или стеноз митрального и аортального клапанов, кардиомиопатия, обструктивные заболевания дыхательных путей, гепатоспленомегалия.
Различают нейропатическую (тяжелую) и ненейропатическую (относительно легкую, без поражения центральной нервной системы (ЦНС)) формы заболевания. По данным R. Froissart и соавт., ненейропатический фенотип имеет место у 40% пациентов с МПС II. При нейропатической форме возраст начала заболевания — 1–3-й годы жизни. У пациентов наблюдают задержку психоречевого развития с последующим регрессом навыков, нарушение координации движений, изменяется поведение, дети становятся агрессивными. Далее поражение ЦНС прогрессирует, развиваются спастический тетрапарез, псевдобульбарные нарушения, судорожный синдром, компрессия шейного отдела спинного мозга. У части пациентов диагностируют гидроцефалию. Больные погибают на втором десятилетии жизни от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне прогрессирующего поражения ЦНС. Клинические признаки при ненейропатической форме, как правило, манифестируют в более позднем возрасте (с 5 лет и старше). Характерно отсутствие прогрессирующего поражения ЦНС, серьезных когнитивных и поведенческих нарушений. В связи с этим у пациентов, имеющих минимальные поведенческие и когнитивные нарушения, сначала верифицируют ненейропатическую форму заболевания, и лишь по мере прогрессирования заболевания становится ясным, что пациенты имеют тяжелую форму МПС II.
Клинический пример
Мальчик А., 14 лет. При поступлении родители предъявляли жалобы на агрессивность в поведении ребенка. Анамнез болезни. В возрасте 1,5 лет педиатром по месту жительства установлена гепатомегалия без нарушения самочувствия; в биохимическом анализе крови — без патологии. Рекомендовано динамическое наблюдение. Учитывая отягощенный семейный анамнез (МПС II у дяди мальчика по материнской линии), в возрасте ребенка 2 года 8 мес родители самостоятельно обратились для консультации к генетику. Помимо гепатомегалии, врач отметил частые отиты, риниты, снижение слуха, эмоциональную лабильность, своенравность и фенотипические особенности: широкую запавшую переносицу, легкий эпикант, полные губы, пупочную грыжу, большой живот, умеренную тугоподвижность в суставах концевых фаланг кистей рук. При лабораторном обследовании выявлено снижение активности идуронатсульфатазы (0,42 нмоль 4-MU/мг белка/4 ч; норма > 17), повышение экскреции ГАГ с мочой до 26 мг/ммоль креатинина (норма — до 13 мг/ммоль креатинина). Проведено молекулярно-генетическое обследование: в гене IDS обнаружен патогенный вариант c.697A>G (p.Arg233Gly) в гемизиготном состоянии. Мальчику установлен диагноз «Мукополисахаридоз II типа (болезнь Хантера)».
Для комплексного обследования и инициации терапии в возрасте 4 лет 2 мес пациент был госпитализирован в федеральный клинический центр. При поступлении у мальчика отмечалась эмоциональная лабильность. Поведение адекватное. В быту и во времени ориентирован. Сон спокойный. Интересы и навыки сформированы соответственно возрасту. Речь фразовая, словарный запас небольшой. Внимание неустойчивое. Интеллект — возрастная норма. По внутренним органам обращало на себя внимание увеличение печени на 2 см от края реберной дуги. Из-за частых респираторных заболеваний проконсультирован отоларингологом; диагностированы аденоиды 2-й степени, рецидивирующие отиты.
По данным эхокардиографии (ЭхоКГ): миксоматоз створок митрального клапана, регургитация на митральном (1–2-й степени) и аортальном клапанах (1-й степени). По данным УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия. Ночной кардиореспираторный мониторинг выявил синдром обструктивного апноэ сна легкой степени. По данным МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника: картина преимущественно перивентрикулярных очаговых изменений белого вещества больших полушарий, вероятнее всего, резидуального генеза; диффузные множественные расширенные периваскулярные пространства; шейный отдел позвоночника — нарушение статики в виде тенденции к кифозу на уровне С3–С4 с умеренным сужением переднего дурального пространства. В остальном МРТ-картина без патологии. Начата ферментозаместительная терапия (ФЗТ) идурсульфазой в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно. Через 8 мес на фоне ФЗТ у ребенка нормализовались размеры печени и селезенки, контрактуры в кистях стали менее выраженными, возросла двигательная активность, смягчились черты лица, улучшилась речевая функция, а через 1 год при проведении ночного кардиореспираторного мониторинга не были обнаружены и дыхательные нарушения. Мальчик перестал болеть респираторными заболеваниями, отитами. Концентрация ГАГ в моче нормализовалась (9 мг/ммоль креатинина).
Анамнез жизни. Ребенок от 2-й беременности (1-я — медицинский аборт), протекавшей на фоне субклинического гипотиреоза, легкого токсикоза в I триместре, респираторной инфекции на 5-й и 18-й нед гестации. Первые оперативные роды проведены на 40-й нед ввиду слабости родовой деятельности, оценка по шкале APGAR — 5/6/7 баллов. Масса тела при рождении — 3452 г, длина — 50 см, окружность головы — 34 см, окружность груди — 33 см. Из-за синдрома дыхательных расстройств переведен на 2-й этап выхаживания, где проводили обследование и лечение на протяжении 2 нед. Мальчик выписан с диагнозом «Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-травматического генеза, ранний восстановительный период. Церебральная ишемия 2-й степени, гипертензионный синдром, натальная травма шейного отдела позвоночника: верхний вялый парапарез. Внутриутробная инфекция неуточненной этиологии». После выписки мальчик развивался по возрасту. Наблюдался у невролога по поводу последствий перинатального поражения ЦНС. Перенесенные заболевания: в раннем возрасте частые респираторные заболевания, отиты; ветряная оспа в возрасте 11 лет. Привит в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок. В возрасте 13 лет — перелом ноги.
Физикальная диагностика. В возрасте 14 лет рост — 172 см, вес — 64 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 22 кг/м2. Состояние ребенка и самочувствие не страдают. Не лихорадит. Активен. Кожные покровы смуглые, чистые. Катаральных явлений нет. Умеренное ограничение подвижности в лучезапястных, плечевых и коленных суставах. Дыхание шумное. Носовое дыхание не затруднено. В легких дыхание везикулярное, проводится равномерно по всем полям, хрипов нет. Частота дыхания — 18/мин. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной сердечной тупости в норме. Тоны сердца звучные, ритмичные, неинтенсивный диастолический шум на основании сердца. Артериальное давление (АД) на руках — 110/70 мм рт. ст., ЧСС — 70 уд/мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме.
Лабораторные исследования. Клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма без патологических изменений. Концентрация NT-proBNP находится в пределах референсных значений.
Инструментальное обследование ЭКГ. ЧСС — 60–68 уд./мин. Интервалы RR = 1,0–0,88; P = 80 мс, PR (PQ) = 151 мс, QRS = 102 мс, QT = 388 мс, QTc = 397. Нормальное положение электрической оси сердца (ЭОС). Легкая синусовая брадиаритмия. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. В ортостазе — синусовый ритм, увеличение ЧСС на 68% (избыточное), нарушение реполяризации миокарда желудочков.
Холтеровское мониторирование ЭКГ. В дневное время доминирует синусовый ритм, ЧСС в пределах возрастной нормы. В ночное время — незначительная синусовая брадикардия. Зарегистрированы 2 одиночные мономорфные желудочковые экстрасистолы и 5 одиночных суправентрикулярных экстрасистол. В период сна зарегистрировано 16 пауз ритма, максимальная продолжительностью — 1420 мс (норма — до 1300 мс) за счет аритмии на фоне миграции водителя ритма. Суточное мониторирование АД. В дневное время выявлена лабильная систолическая и стабильная диастолическая артериальная гипотензия. В дневное время среднее систолическое АД (САД) в пределах нормы (113 мм рт. ст.), среднее диастолическое АД (ДАД) — снижено (63 мм рт. ст.). В ночное время средние САД и ДАД в норме (106/59 мм рт. ст.). В дневное время повышен индекс времени гипотензии САД и ДАД (38 и 56% соответственно), в ночное время повышен индекс времени гипертензии САД (20%). Мак симальное повышение АД — до 138/63 мм рт. ст., минимальное снижение АД — до 90/44 мм рт. ст. ЭхоКГ. Situs solitus. Створки аортального клапана утолщены, пролапс краевой зоны некоронарной створки, недостаточность 2-й степени. Створки митрального клапана утолщены, недостаточность 1-й степени. МРТ позвоночника. Левосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника, левосторонний сколиоз поясничного отдела позвоночника, умеренно выраженная деформация тел позвонков шейного отдела. УЗИ брюшной полости, почек. Без патологии. Тест 6-минутной ходьбы. Прошел 471 м. Остановок и жалоб во время проведения теста не было. Адекватный прирост ЧСС, АД без изменений. Восстановление параметров быстрое. Консультации специалистов (офтальмолог, отоларинголог, невропатолог): патологии не выявлено.
Клинический диагноз: Мукополисахаридоз II ненейропатического типа. Недостаточность аортального клапана 2-й степени. ФК по Ross — 0. Контрактуры в лучезапястных, плечевых и коленных суставах.
Динамика и исходы заболевания. На фоне длительного лечения идурсульфазой (препарат получает в течение 10 лет) отмечается выраженная положительная динамика: мальчик не отстает в физическом и интеллектуальном развитии, не болеет респираторными заболеваниями, нет гепатоспленомегалии, патология кардиоваскулярной системы не прогрессирует. Зарегистрировано умеренное ограничение объема движений в верхних и нижних конечностях. Посещает общеобразовательную школу, учится хорошо. В последние 4 года занимается футболом в спортивной секции.
Заключение
Заподозрить ненейропатическую медленно прогрессирующую форму МПС II можно при наличии у пациента рецидивирующих паховых и пупочных грыж, низкого роста, тугоподвижности и контрактур суставов без признаков воспаления, частых респираторных инфекций, гепатоспленомегалии, поражения клапанов сердца. В раннем возрасте не всегда представляется возможной правильная оценка степени тяжести клинической картины заболевания. Поскольку у членов семьи могут встречаться клинические признаки, характерные для МПС II, сбор семейного анамнеза является важным для ранней диагностики и оценки прогноза заболевания. Раннее назначение ФЗТ у пациентов с ненейропатической формой МПС II приводит к значительному улучшению качества жизни пациента.
Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Намазова-Баранова Л.С., Федорова Н.В., Бабайкина М.А.
Вопросы современной педиатрии 2021 Том 20 №1
Метки: клинический случай, научные исследования
29.03.2021