Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность

Сотрудники  «Научно-практического центра специализированной медицинской помощи детям им. Н. В. Войно-Ясенецкого», «Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования» совместно  компанией «Геномед» в своем обзоре представили анализ 73 полнотекстовых статей, источником которых были базы Medline, OMIM, NCBI, Pubmed, Scopus, eLibrary.ru. На основе которых и проанализированы данные исследований основных патогенетических механизмов формирования фенотипа церебральных параличей (ЦП): несбалансированных хромосомных аномалий, однонуклеотидных структурных вариантов в ядерном и митохондриальном геноме полиморфизмов, ассоциированных с развитием фенотипа ЦП. Подробно рассмотрены эпигенетические влияния на геном, а также влияния генома на механизмы эпигеномного регулирования. Приведены данные о генетической детерминированности сопутствующей патологии и реактивности на лечебные тактики.

Проблематика врожденных церебральных параличей (ЦП) в течение многих лет не теряет актуальности. Определяется это бурным прогрессом в изучении патогенетических механизмов, а также перспективностью разработок по генной терапии у пациентов с ЦП. В 60 % случаев развитие ЦП определяется такими вполне понятными факторами, как недоношенность, гипоксически-ишемическое поражение мозга, внутриутробная инфекция, перинатальный инсульт. В качестве наиболее значимого этиологического фактора рассматривается глубокая недоношенность (22–25 нед гестационного возраста). В данном случае вопросы предупреждения развития патологии лежат в клинической сфере. Однако в 30–40 % случаев выявить этиологический фактор развития ЦП не представляется возможным, что определяет многолетний интерес к исследованию генетических аспектов генеза данной патологии.

В настоящее время все большее число исследований выявляет возможные варианты генетических нарушений в семьях с ЦП, а также в отдельных спорадических случаях. Секвенирование следующего поколения помогает клиницистам в постановке конкретных молекулярных диагнозов, предоставляя в будущем возможности для индивидуального лечения и принятия обоснованных репродуктивных решений.

Несомненность участия в патогенезе ЦП генетических механизмов подтверждается широкими популяционными когортными исследованиями. Так, при анализе данных 2 036 741 норвежца, 3649 из которых имели диагноз ЦП, выявлено, что риск развития ЦП в близнецовой паре при наличии заболевания у одного из близнецов составлял 15,6. В семьях с больным ребенком риск рождения ребенка с ЦП увеличивался в 9,2 раза. При изучении II линии родства показатели риска были не столь значимыми (в 1,5 раза). Еще более убедительными полученные данные становились при исключении из когорты случаев преждевременных родов.

В настоящее время поиск генетических механизмов в патогенезе врожденных ЦП ведется по нескольким направлениям: выявление несбаласированных хромосомных аномалий, в том числе вариаций числа копий ДНК (copy number variations, CNV), поиск структурных однонуклеотидных вариантов (single nucleotide variants, SNV), ассоциированных с развитием фенотипа ЦП. Также все большее внимание исследователей в последние годы привлекают эпигенетические механизмы (прежде всего метилирование) и их участие в формировании клинической картины.

Бурный рост данных о генетической природе врожденных ЦП вызвал и по сей день не прекращающуюся дискуссию о правомочности применения термина «детский церебральный паралич» при формулировании диагноза в генетически детерминированных и определяемых метаболическими расстройствами случаях заболевания. «Связь развития церебральных параличей с наследственными факторами выявляет растущее количество генетических исследований. Последние достижения в секвенировании следующего поколения позволяют получить упорядоченные знания о человеческом геноме достаточно быстро и не столь затратно, как ранее. Вполне вероятно, что будут выявлены новые гены, ассоциированные с развитием церебральных параличей, поскольку все больше исследователей и клиницистов используют этот подход к изучению случаев заболевания с неявными причинами. С ростом наших знаний об основных патофизиологических механизмах развития церебральных параличей растет и вероятность разработки геномно-управляемых методов лечения данной патологии».

Позиция авторов приведенных исследований вполне понятна: ЦП составляют определенную нозологическую группу, исследование патогенеза которой продолжается, в том числе, в генетическом направлении. Иными словами, генетическая детерминированность не предполагает исключения диагноза ЦП.

Есть, однако, и другие взгляды на данную проблему. Y. Takezawa и соавт. в работе “Genomic analysis identifies masqueraders of full-term cerebral palsy” вводят термин «маскирующееся под церебральный паралич заболевание», подразумевая под этим генетически детерминированные случаи поражения центральной нервной системы. В качестве параметров исключения они предложили доношенность и отсутствие специфических изменений по данным магнитно-резонансной томографии. Проведя фильтрацию по этим признакам, они получили патогенные / вероятные патогенные варианты-кандидаты в 9 (52,9 %) из 17 случаев в 8 генах: CTNNB1, CYP2U1, SPAST, GNAO1, CACNA1A, AMPD2, STXBP1 и SCN2A. Пять из этих вариантов были идентифицированы ранее, остальные – de novo. В выводе авторы указывают на неправомочность постановки диагноза ЦП при условии его генетической детерминированности.

Часто исследователями применяется такой методический прием, как исключение из когорты пациентов, имеющих в анамнезе воздействие несомненных патогенетических факторов, прежде всего в перинатальном периоде. V. Zouvelou и соавт. провели ретроспективный анализ клинических, нейрорадиологических, биохимических и молекулярных данных составленной таким образом выборки из 47 пациентов (авторы также определили их как «пациентов, маскирующих детский ЦП»). По результатам молекулярной диагностики, которой были охвачены 23 пациента, были выявлены 5 генов – ATL1, SPAST, KIF5A, RTN2, REEP1 – спастической параплегии у пациентов с ведущим спастическим синдромом, гены HPRT1, TH, QDPR, DDC при дистонической (гиперкинетической) форме, ADCY5 и NIKX2-1 – при наличии хореических гиперкинезов, CANA1A при атактической (атоническиастатической), а также SPG, PDHA1, NIKX2-1, AT, SLC2A1 и SPR при картине смешанной формы заболевания. Авторы также указывают на то, что в 14 случаях установление этиологического диагноза позволило провести этиотропное лечение.

Аналогичной позиции придерживаются R. W. Lee и соавт., приводящие примеры случаев у детей с дискинетическими, спастическими и атаксическими фенотипами, среди которых были пациенты с нарушениями генома.

Действительно, объем данных о генетической природе ЦП стремительно увеличивается в последние годы. Для внесения ясности в вопрос о нозологической форме необходимо иметь четкие представления, в том числе, о ее природе – т. е. этиологии и патогенезе. Следуя позиции Y. Takezawa и соавт., с целью диагностической чистоты следует выделить все формы с доказанной генетической природой в отдельные нозологические группы. Однако для описания нозологической формы необходимо соответствие по таким критериям, как описание достаточного числа случаев, доказанность и постоянство генотипа, достаточное постоянство фенотипических проявлений и т. д. Мы же на настоящий момент имеем постоянно нарастающий объем данных многочисленных исследований, направленных, прежде всего, на поиск корреляций или ассоциаций – определенного фенотипа с определенным генотипом. В качестве результатов исследователи приводят большое число мутаций de novo, описанных в единичных случаях, ассоциированных с фенотипом ЦП полиморфизмов, вариаций числа копий. Постоянно растет объем данных об эпигенетических влияниях на формирование фенотипа ЦП. Более соответствует таким обстоятельствам точка зрения A. H. MacLennan и соавт., согласно которой «все не прогрессирующие постоянные нарушения движения и осанки, связанные с нарушениями, возникающими в развивающемся мозге плода и младенца, могут быть описаны как церебральный паралич. Это определение церебрального паралича не должно быть изменено независимо от причины. Причины включают стабильность, полезность и точность регистров церебрального паралича, прямой доступ к услугам, финансовую и социальную поддержку, специально предлагаемую семьям с церебральным параличом, и понимание сообществом клинического диагноза.

Другие нарушения развития нервной системы, например, эпилепсия, не изменили диагноз при обнаружении геномных причин. Клинический диагноз церебрального паралича должен сохраниться, если это потребует соответствующих генетических исследований, и может быть впоследствии классифицирован по этиологии»

Анализ использованных информационных источников позволяет выделить несколько групп генов, в той или иной степени ассоциированных с развитием фенотипа ЦП:

  • регуляция различных аспектов общего клеточного обмена (участие в процессах, приводящих к формированию болезней накопления, регулирование функций митохондриального аппарата): HPRT1, TH, QDPR, PDHA1, SPR, ITPA, PRKG2, JHDM1D (KDM7A), NAA35 N, ADCY5, NAA10, GCDH;
  • регуляция процессов повреждения клеток при внешних воздействиях (в том числе при гипоксии – ишемии): IL1B, IL-6, CSTB, DGKZ, GRIK2, EPHA4, GAD1;
  • регуляция процессов образования и функционирования цитоскелета: TUBA1A, AGAP1, PAK3, p21(RAC1), MAST1, SPTBN2, DMD, KANK1;
  • регуляция процессов нейроонтогенеза (нейрональной миграции, спрутинга, синаптогенеза, миелинизации, отчасти апоптоза): KIDINS220, CDH4, PLXNA2, ITGB1, L1CAM L1, ASTN1, PTPRM, PLP1;
  • регуляция процессов внутриклеточной секреции и внутриклеточного транспорта (функционирования комплекса Гольджи): AP4M1, AP4E1, AP4B1, AP4S1, KALRN, BECN1, AP4S1 (синоним SPG52), NBAS;
  • регуляция трансмембранного транспорта: TBC1D24, SLC2A1, ATP8A2, ABCC9, RANBP2, SLC19A3;
  • регуляция возбудимости нейрональной мембраны: CD99L2, TENM1, ATP1A3, GNAO1, PALM, KCNJ6, SCN3A, KCNC3, SCN8A;
  • регуляция процессов синтеза белка: RFX2, KDM5C, ASXL1, EHMT1, HNRNPD, COPS4, NKX2-1, DIP2C, HNRNPL, WIPI2, WD;
  • регуляция обмена нейромедиаторов и функционирования синапсов: DDC, COMT, DRD1, DRD2, DRD3;
  • регуляция иммунитета и онкогенеза: RASSF5, AKT3, CD3D;
  • регуляция процессов деления клетки (управление модификациями хроматина, процессами транскрипции, репликации и т. д.).

Все вышеперечисленное позволяет сформулировать концепцию нейротропного генома как совокупности генов, изменение активности которых под влиянием различных внешних и внутренних факторов приводит к развитию патологии центральной нервной системы, в данном случае выражающейся в синдромальной картине ЦП. В рамках предложенной концепции можно выделить 3 направления влияния нейротропного генома на формирование фенотипа ЦП: на процессы нейроонтогенеза, на снижение толерантности к гипоксии – ишемии, на формирование ферментного дефекта, ведущего к формированию болезней накопления.

Различное воздействие на ген или локус ДНК, приводящее к изменению их состояния, способно как сформировать синдромальный фенотип в полном объеме, так и способствовать формированию какого‑либо из его фрагментов, так или иначе укладывающихся в клиническую картину ЦП.

Огромное значение в понимании этих процессов играет упоминавшийся уже многими исследователями рост числа мутаций de novo. Причины тому, как видится, двояки: с одной стороны, это рост наших технологических возможностей в диагностической и исследовательской работе с геномом, определяющий охват исследованиями все больших массивов, с другой – реальный рост числа мутаций в популяции, связанный с воздействием 2 антропогенных факторов.

Первый фактор – влияние деятельности человека на среду, повышающее вероятность развития в данном случае антропогенных мутаций, второй – активная фиксация всего этого мутационного груза в популяционном геноме. С точки зрения сохранности здорового генотипа человеческая цивилизация находится в очень сложной ситуации. Прогресс в медицинских технологиях позволяет обеспечить возможность деторождения парам, не имевшим таких перспектив еще несколько лет назад, и сохранить плод. При наличии патологии, в том числе врожденной, мы обеспечиваем выживание детей, руководствуясь гуманистическими соображениями, закрепленными в международных актах и практиках. Все это ведет к накоплению в популяции мутационного генетического груза. Эти 2 процесса – нарастание частоты мутаций de novo и фактическое активное сохранение их в популяции – должны иметь противовес в виде технологий коррекции генома, которые, хотя и существуют, пока еще не имеют широкого распространения и должной доступности. Тем не менее приведенный, лишь узкий, фрагмент нашей деятельности в этом направлении позволяет надеяться на то, что человечество будет идти в будущее с генотипом, все более и более освобождающимся от патогенного груза.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

  1. в патогенез фенотипа ЦП включено большое количество генов, детерминирующих нарушения клеточного метаболизма, нейроонтогенеза, устойчивость мозга к гипоксии и др.;
  2. вовлечению в патогенез ЦП подвержены, в том числе, гены, аномалии которых формируют описанную синдромальную патологию;
  3. механизмы вовлечения известного на настоящий момент ассоциированного с ЦП пула генов могут быть различными – от хромосомных аномалий до нарушения регуляции геномно-эпигеномных взаимодействий;
  4. различные группы генов могут дифференцированно влиять на формирование отдельных синдромов в общей картине фенотипа ЦП;
  5. имеются данные, указывающие на генетическую детерминированность склонности к контрактуро-образованию, фармакореактивности на препараты, снижающие мышечный тонус, реактивность на абилитационное воздействие;
  6. геномно-эпигеномные взаимовлияния, в норме обеспечивающие максимальную эффективность адаптации организма к условиям окружающей среды, при патологии увеличивают вероятность возникновения регуляторных поломок, которые, затрагивая компетентные гены, приводят к формированию фенотипа ЦП;
  7. разделение фенотипов ЦП по принципу генетической детерминированности и исключение из диагноза ЦП генетически детерминированных случаев развития фенотипа некорректно.

Источник: Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность.
Соколов П. Л., Чебаненко Н. В., Зыков В. П., Канивец И. В., Притыко А. Г., Романов П. А.

Журнал Детской Неврологии том 15 (3-4) 2020

Метки: , , ,

22.04.2021

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *