Клинический случай мукополисахаридоза II типа (синдрома Хантера)
Сотрудники «Оренбургского государственного медицинского университета» и «Областной детской клинической больницы», представили обзор редкого клинического случая орфанного заболевания – мукополисахаридоза II типа. Клинический полиморфизм, различная выраженность симптомов в сочетании с низкой распространенностью обусловливают трудности в ранней идентификации мукополисахаридоза II типа. Своевременная диагностика крайне важна для направления таких детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющих опыт проведения ферментозаместительной терапии, которая наиболее эффективна в ранней стадии заболевания.
Мукополисахаридоз II типа (MIM 309900), или синдром Хантера – тяжелое, прогрессирующее наследственное заболевание, которое обусловлено нарушением обмена мукополисахаридов (гликозаминогликанов). Заболевание входит в группу лизосомных болезней накопления. У больных имеется дефицит фермента идуронат-2-сульфатазы. Заболевание крайне редкое, его частота, по данным разных исследований, составляет 1:100 000 – 1:170 000 новорожденных мальчиков. Тип наследования – X-сцепленный рецессивный, поэтому болеют лица мужского пола. Однако описаны единичные случаи синдрома Хантера у женщин, являющиеся результатом носительством мутантного гена в сочетании со структурными аномалиями хромосомы Х, моносомией Х или неблагоприятным сдвигом Х-инактивации. С клинической точки зрения, выделяют тяжелую форму с поражением центральной нервной системы и более мягкий фенотип – без выраженных неврологических нарушений.
Как и другие мукополисахаридозы, синдром Хантера – клинически гетерогенное заболевание. Первые симптомы могут появиться как на первом году жизни, так и в более старшем возрасте, но чаще всего в возрасте 2–4 года. Накопление гликозаминогликанов в органах и тканях приводит к прогрессирующему поражению различных органов и систем: гепатоспленомегалии, кардиомиопатии, недостаточности митрального и аортального клапанов и/или их стенозу, возникновению обструктивных заболеваний дыхательных путей, задержке психоречевого развития с последующим регрессом навыков. При этом возможно быстрое или медленное прогрессирование болезни с задержкой роста, формированием деформаций скелета и суставов, дисморфических черт лица, рецидивирующими отитами. При тяжелых формах поражается центральной нервной системы (вариант IIA) прогрессирует умственная отсталость, больные к юношескому возрасту становятся беспомощными, прикованными к постели. При «мягких» формах заболевания (вариант IIB) умственное развитие, как правило, не страдает, однако возможно развитие гидроцефалии, эпилепсии, наблюдаются изменения психики. Для взрослых больных мукополисахаридозом II типа характерен туннельный синдром карпальной области, при котором возникают постоянная боль и дискомфорт в запястьях, ослабление и онемение рук, особенно ладоней.
С января 2007 г. для лечения синдрома Хантера применяют ферментную заместительную терапию. Рекомбинантный фермент идурсульфазу, получают из перевиваемой культуры клеток человека HT-1080 генетически модифицированным путем: в промотор гена IDS с целью повышения его экспрессии вводится активирующая последовательность. С 2008 г. препарат идурсульфаза зарегистрирован и применяется для лечения пациентов на территории Российской Федерации, а его долгосрочная безопасность и эффективность для лечения экстраневральных проявлений мукополисахаридоза II типа продемонстрированы в ряде исследований. С 2005 г. запущен самый большой многоцентровой регистр реальных данных о естественной истории МПС II и долгосрочной безопасности и эффективности ФЗТ с идурсульфазой.
Клинический случай. Пациент К., 2012 года рождения (7 лет), находился на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ «ОДКБ» (Оренбург) с 10.03.2020 по 12.03.2020 с диагнозом: мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Сопутствующая патология: множественный
костный дизостоз. Миксоматоз митрального и аортального клапанов. Недостаточность аортального клапана I степени. Межпредсердное сообщение. Вторичная кардиомиопатия. Смешанная тугоухость. Состояние после эндоскопической аденотонзиллотомии от 18.04.2017. Двусторонний тубоотит. Открытая внутренняя гидроцефалия, состояние субкомпенсации. Состояние после люмбоперитонеального шунта от 02.08.2013. Грубая задержка темпов психоречевого развития, нарушение поведения. Синдром запястного канала с двух сторон. Носитель венозного катетера длительного стояния от 10.2018.
Жалобы при поступлении: на задержку психо-моторного развития, нарушение поведения (агрессивность, раздражительность, упрямство), тугоподвижность крупных и мелких суставов, сниженную остроту слуха, грубые черты лица, крупные размеры головы, ночные эпизоды остановки дыхания.
Из анамнеза: ребенок от третьей беременности (первые 2 беременности – здоровые мальчики), третьих срочных родов, родился с массой 2900 г, длиной 48 см, окружностью головы 33 см, оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. С рождения отмечались быстрые темпы роста окружности головы. В 8 мес в ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» Минздрава России (Тюмень) проведена ликворошунтирующая операция с проведением инвазивного мониторирования с оценкой параметров ликворообращения и подбором люмбопеританеальной ликворошунтирующей системы. При подготовке к оперативному лечению диагностирован врожденный порок сердца: вторичный дефект межпредсердной перегородки 4,0 мм в аневризме с увеличением правых отделов сердца. С 1 года наблюдался хирургом по поводу водянки левого яичка, был прооперирован. В этом же возрасте по данным ультразвукового исследования (УЗИ) выявлена гепатоспленомегалия. В 2,2 года диагностированы пупочная и пахово-мошоночная грыжи. С 1,5 года наблюдался ЛОР-врачом по поводу аденоидов II–III степени. В возрасте 2 лет проведена аденотомия, в дальнейшем развился рецидив гиперплазии аденоидов. С возраста 1 года у ребенка отмечались частые эпизоды заболеваний: риниты, аденоидиты, бронхиты, пневмония, ветряная оспа. Аллергологический анамнез: лекарственная аллергия на трентал в виде сыпи.
В октябре 2016 г. ребенок был направлен неврологом на консультацию к генетику с подозрением на наследственное заболевание. Генетиком предположен мукополисахаридоз II типа. Диагноз был подтвержден при выявлении повышенного уровня гликозаминогликанов (гепарансульфата и дерматансульфата) в моче и мутации р.Lis135Glu в 3-м экзоне гена IDS в гемизиготном состоянии (январь 2017 г.). В марте-апреле 2017 г. ребенок обследован в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России (Москва), где выполнены эндоскопическая аденотомия, двусторонняя тонзиллэктомия.
Ферментозаместительная терапия (0,5 мг/кг/введение) начата 05.09.2017 г. в условиях ОДКБ, неблагоприятной реакции не было. В дальнейшем внутривенное введение препарата осуществлялось регулярно 1 раз в неделю. На фоне лечения отмечена положительная динамика: мальчик стал реже болеть ОРВИ, улучшилось носовое дыхание, наблюдается положительная динамика психоречевого развития: стал спокойнее, внимательнее, доброжелательнее, начал выполнять простые бытовые инструкции, появился эквивалент речи – произносит отдельные звуки, говорит «мама» при обращении, жестами и слогами выражает желания гулять, кушать и т.д. Эпизоды ночного апноэ больше не повторялись, увеличился объем активных и пассивных движений в суставах, уменьшился размер паренхиматозных органов. С 04.10.2018 по 26.10.2018 г. и с 07.11.2019 по 21.11.2019 г. повторно обследован в отделении психоневрологии и психосоматической патологии НЦЗД (Москва), продолжено введение препарата. В октябре 2018 г. установлен венозный катетер длительного стояния, функционирует хорошо.
Клиническое обследование в ГБУЗ «ОДКБ» (март 2020 г.): общее состояние средней тяжести. Сознание ясное. Общемозговой и менингеальной симптоматики нет. Объем активных и пассивных движений в конечностях снижен, мышечный тонус повышен. Походка не нарушена. Кожный покров умеренной влажности, бледно-розовый, чистый. Гиперлордоз поясничного отдела позвоночника.
Множественные контрактуры крупных и мелких суставов конечностей, позвоночника. Голова гидроцефальной формы, множественный костный дизостоз. Гарголоидные черты лица, крупные зубы, большой язык, жесткие волосы. Пупочная грыжа. Носовое дыхание ослаблено, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений 24 в минуту. Тоны сердца средней громкости, аритмичные, систолический шум на верхушке, в точке Боткина, не проводится в другие отделы, частота сердечных сокращений 100 уд/мин. Артериальное давление 95/60 мм рт.ст. Аппетит сохранен. Язык влажный, обложен белым налетом у корня. Живот увеличен в размере, при пальпации безболезненный. Печень +1,5 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный, 1–2 раза в день. Наблюдается помутнение роговицы, слух не нарушен. Рост ребенка 130 см, масса 31,5 кг: макросомия, повышенная масса при нормальной длине тела.
Параклиническое обследование: на ЭКГ синусовая аритмия 97–115 уд/мин, нарушение проведения по системе правой ножки пучка Гиса. ЭхоКГ: недостаточность митрального клапана I–II степени, створки клапана утолщены по свободному краю; недостаточность аортального клапана I степени, створки клапана утолщены; аневризма межпредсердной перегородки со сбросом крови 2 мм; пролапс трикуспидального клапана с регургитацией I степени; полости сердца не увеличены; фракция выброса 67%; диагональная трабекула в полости левого желудочка.
УЗИ органов брюшной полости (комплексное): Заключение: в малом тазу и в брюшной полости свободная жидкость – шунт.
Общий анализ крови: гемоглобин 129 г/л, эритроциты 4,83·1012/л, лейкоциты 4,8·109/л, лимфоциты 64%, моноциты 7%, палочкоядерные нейтрофилы 2%, сегментоядерные нейтрофилы 26%, тромбоциты 190·1012/л, СОЭ 10 мм/ч. В биохимическом анализе крови нарушений не выявлено: общий белок 74,4 г/л, альбумин 44,21 г/л, мочевина 2,4 ммоль/л, креатинин 48,3 мкмоль/л, холестерин
общий 2,9 ммоль/л, липопротеины высокой плотности 0,74 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 1,59 ммоль/л, триглицериды 1,26 ммоль/л, билирубин общий 9,8 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза 23,7 ед/л, аспартатаминотрансфераза 30,6 ед/л, щелочная фосфатаза 248,1 ед/л, лактатдегидрогеназа 558,4 ед/л, креатинкиназа 99,7 ед/л, гаммаглутамилтранспептидаза 15 ед/л, С-реактивный белок 4,8 мг/л, ревматоидный фактор 4 Мед/мл, Cа2+ 2,3 ммоль/л, P 1,42 ммоль/л, К+ 4,17 ммоль/л, Na+ 142,9 ммоль/л.
Консультация кардиолога: данных, подтверждающих инфекционный эндокардит, нет; утолщение створок клапанов характерно для мукополисахаридоза.
Консультация невролога: рекомендованы продолжение ферментозаместительной терапии, лечебная физкультура, массаж общий, занятия с педагогом-дефектологом, логопедом.
Заключение
Ферментозаместительная терапия – единственный метод лечения больных с синдромом Хантера. За 3 года терапии идурсульфазой у данного пациента продемонстрирован хороший клинический эффект. Таким образом, ранняя постановка диагноза и своевременное назначение ферментной заместительной терапии кардинально меняют прогноз, позволяют снизить тяжесть болезни, ее влияние на качество жизни и предотвратить развитие необратимых осложнений. Необходим мультидисциплинарный подход к терапии синдрома Хантера, что позволит совершенствовать стратегию лечения больных с этим тяжелым лизосомным заболеванием.
Источник: Клинический случай мукополисахаридоза II типа (синдрома Хантера)
Савельева Е.В., Пахомов А.П., Илюхина Т.А., Громаковская Е.И.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2021; 66:(1)
Метки: клинический случай, научные исследования
29.04.2021