Поражение легких при ювенильном артрите с системным началом: современное состояние проблемы. Обзор литературы
Сотрудники Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, и Федеральный научно-клинического центра детей и подростков ФМБА России, в своей статье представили данные о частоте и особенностях течения заболевания, возможных предикторах развития и клинико-рентгенологической картине легочного поражения при ювенильном артрите с системным началом. Рассматривают возможные факторы, в т. ч. наследственный, влияющие на процесс формирования поражения легких, и роль генно-инженерной биологической терапии.
Ювенильный артрит с системным началом (сЮА) является сложным заболеванием неуточненной этиологии с полигенным типом наследования и аутовоспалительным механизмом развития. В соответствии с действующей классификацией ILAR (International League of Associations for Rheumatology) сЮА является подтипом ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) и составляет около 10–20% всех случаев этой болезни. Опубликованные в 2019 г. новые предложения по классификации ЮИА по-прежнему включают сЮА в группу ЮИА. Вместе с тем, согласно новым критериям, артрит не считают обязательным условием для верификации диагноза сЮА. Помимо ярко выраженных системных проявлений и более тяжелой функциональной недостаточности по сравнению с другими субтипами ЮИА, для пациентов с сЮА характерен вдвое более высокий риск летального исхода, главным образом из-за таких осложнений, как синдром активации макрофагов (САМ) и инфекции.
Успехи в понимании патогенеза сЮА, открытие ключевой роли интерлейкинов (IL) 1 и 6 и подтверждение эффективности препаратов, блокирующих эти цитокины, привели к улучшению прогноза для многих пациентов с данным заболеванием. В последнее время большую актуальность приобретает проблема поражения легких у пациентов с сЮА, что, по нашему мнению, может быть связано как с выживаемостью этих больных, возможно, ранее не доживавших до клинически значимого поражения легких, так и с возникающим на фоне блокады IL 1/IL 6 дисбалансом в сети цитокинов, который может приводить к необычным проявлениям/осложнениям сЮА. И если такие проявления сЮА, как серозиты, в т. ч. плеврит, хорошо известны детским ревматологам, то интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), легочная гипертензия (ЛГ), легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП) или липоидная пневмония описаны лишь на примере единичных клинических наблюдений.
Определение и классификация
ИЗЛ (син.: диффузные заболевания легких, диффузные паренхиматозные болезни легких) — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся вовлечением в патологический процесс в первую очередь альвеол и периальвеолярного интерстиция, что приводит к нарушению газообмена, рестриктивным нарушениям вентиляционной функции легких и диффузным интерстициальным изменениям, выявляемым при рентгенологическом исследовании. Поражения легких при сЮА, согласно последней классификации ИЗЛ, предложенной Американским торакальным обществом (American Thoracic Society) в 2013 г., относятся к группе II (заболевания, неспецифичные для младенцев), раздел В — расстройства, ассоциированные с системными заболеваниями.
Распространенность
Большинство пациентов с сЮА и поражением легких были описаны после 2000 г. В последнее десятилетие подобных наблюдений стало существенно больше. Согласно данным исследования G.S. Schulert и соавт., проведенного на базе одного медицинского центра (Цинциннати, США), доля таких пациентов среди всех больных с сЮА за период с 2010 по 2018 г. составила 6,8%. Аналогичные результаты получены по данным регистра Pharmachild, опубликованным в 2018 г., где частота поражений легких при сЮА составила 7% (65 из 914 пациентов). Однако, на наш взгляд, гипотеза об увеличении в последнее время числа пациентов с поражением легких при сЮА представляется неоднозначной. Можно согласиться с точкой зрения пульмонологов, согласно которой накопление случаев поражения легких среди больных с сЮА обусловлено лучшей систематизацией болезни при ведении регистров участников многоцентровых национальных и международных исследований.
Факторы риска
Известно, что ИЗЛ развиваются у детей в любом возрасте, но не менее половины случаев болезни в целом приходится на первые годы жизни , что прослеживается и на пациентах с сЮА. Согласно данным J. De Groot и соавт., для пациентов с поражением легких при сЮА (n = 65) медиана возраста дебюта сЮА составила 3,7 года по сравнению с 5,3 года в группе пациентов с сЮА без поражения легких (n = 849). В исследовании V.E. Saper и соавт. медиана возраста дебюта сЮА у пациентов с поражением легких составила 2,8 года (1,2; 6,4). Наличие раннего дебюта указывает на роль факторов наследственного характера, косвенно подтверждаемую выявлением мутаций у большого числа больных. В исследовании V.E. Saper и соавт трисомия по хромосоме 21 (синдром Дауна) обнаружена у 9,8% детей в когорте больных с сЮА в сравнении с 0,2% в регистре больных с сЮА CARRA (Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance). Относительно высокая частота развития ЛАП зафиксирована и при гемобластозе у детей с синдромом Дауна. Здесь важно отметить, что для синдрома Дауна характерны нарушения созревания легкого и аномалии формирования альвеол, поэтому нельзя исключить, что в подобных случаях имеется исходно предрасполагающий преморбидный фон для развития поражения легких. При синдроме Дауна за счет дисрегуляции иммунной системы, связанной в т. ч. с нарушением развития легочной ткани, выявляются более высокие концентрации многих провоспалительных цитокинов и выраженное потребление комплемента, что напоминает изменения, наблюдаемые при интерферонопатиях I типа и других аутовоспалительных состояниях. В связи с этим можно предположить более тяжелое течение сЮА у больных с генетическими дефектами и включение механизмов поражения легких при интерферонопатиях, например при синдроме SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy). При полноэкзомном секвенировании у 12 из 61 пациента во всех случаях были обнаружены предположительно клинически значимые мутации в генах LYST (n = 6), STXBP2 (n = 2), UNC13D (n = 2), NLRC4 (n = 2) в гетерозиготном состоянии, унаследованные от родителей.
Сроки развития поражения легких
Данные о сроках формирования поражения легких при сЮА противоречивы. Так, длительность заболевания в исследовании J. De Groot и соавт. у пациентов с поражением легких по сравнению с группой пациентов с сЮА без такового была больше (медиана составила 7,6 против 5,1 года). Однако в исследовании Y. Kimura и соавт. средняя продолжительность сЮА на момент выявления поражения легких была меньше — 50,6 мес при минимальной продолжительности 8 мес. Медиана продолжительности сЮА на момент выявления патологии легких, по данным V.E. Saper и соавт., составила 1,6 года (0,8; 3,3).
Особенности клинической картины и результатов лабораторного обследования
В структуре поражений легких, по данным Y. Kimura и соавт., преобладали случаи ЛГ (64%), реже диагностировали ИЗЛ (28%) и ЛАП (20%); у 6 пациентов было установлено сочетанное поражение легки. Из клинических проявлений у 64% отмечена одышка, из них у 72% — одышка при физической нагрузке, у 44% — кашель. Авторы предположили, что поражение легких развивается как осложнение сЮА, связанное с неконтролируемой активностью системного процесса и/или с дисрегуляцией цитокиновой системы, обусловленной приемом ГИБП.
У большинства пациентов в анализируемой V.E. Saper и соавт. когорте, как и в исследовании Y. Kimura и соавт., на момент верификации поражения легких жалобы со стороны респираторного тракта отсутствовали либо были выражены незначительно (43% имели кашель, 38% — одышку). Вместе с тем гипоксия зафиксирована у 43%, а признаки ЛГ (на основании эхокардиограммы и/или катетеризации сердца) — у 30%. Только 7% пациентов имели характерную картину плеврального выпота. У 34% отмечались гиперемия, отечность дистальных фаланг пальцев кистей и в ряде случаев — стоп, у 61% — изменения пальцев по типу «барабанных палочек» и изменение ногтевых пластин по типу «часовых стекол». Здесь важно отметить, что изменения по типу «барабанных палочек» являются классическим признаком поздней стадии ИЗЛ. Другими нетипичными клиническими признаками поражения легких при сЮА были стойкая зудящая сыпь (у 56%) и боль в животе (у 16%). У 27% пациентов зарегистрировано расширение легочной артерии. При анализе клинической картины заболевания у 18 пациентов с поражением легких при сЮА, описанных G.S. Schulert и соавт., только 33% имели нарушение дыхания и хронический кашель при нормальном уровне сатурации, из них у 22% сохранялись системные проявления сЮА в виде эпизодов лихорадки и сыпи, у 78% наблюдали изменения дистальных отделов кистей и/или стоп, аналогичные описанным выше. Всего у двоих пациентов имелось указание на перенесенную пневмонию.
Результаты визуализирующих методов обследования
Выполнение рутинного рентгенологического исследования в большинстве случаев поражения легких малоинформативно, поскольку нормальная рентгенологическая картина не исключает диагноза ИЗЛ, поэтому при наличии факторов риска у больных с сЮА необходимо выполнение компьютерной томографии (КТ).
Детальное исследование с описанием результатов визуализирующих методов обследования было представлено V.E. Saper и соавт. По данным КТ изменения в легких были сгруппированы в пять субтипов, комбинации которых могли быть обнаружены у одного больного. I субтип (60% больных) характеризовался септальным утолщением, охватывающим периферию нескольких долей, чаще в нижних отделах легких, а также парамедиастинальной области либо передней верхней доли, которое у части больных сочеталось с изменениями по типу «матового стекла». II субтип (21%) — изменения по типу «булыжной мостовой», III субтип (22%) — периферическая консолидация, IV субтип (16%) — перибронховаскулярная консолидация и V субтип (12%) — изолированная классическая картина по типу «матовое стекло». Изменения, аналогичные субтипу I, были сходны с поражением легких, характерным для аутоиммунных ревматических болезней. Однако, в отличие от этой группы заболеваний, рентгенологические признаки фиброза (изменения по типу «сотовое легкое», бронхоэктазы) были редкостью в группе больных с сЮА. В целом наблюдаемые результаты КТ были нетипичны для классической картины сЮА.
На основании результатов анализа КТ G.S. Schulert и соавт. выделили семь основных признаков поражения легких: утолщение плевры; утолщение междолевой перегородки; утолщение бронхиальной стенки или уплотнение перибронхиальной или паравазальной области; изменения по типу «матовое стекло»; изменения по типу «булыжная мостовая»; периферическая консолидация; лимфаденопатия.
Данные патогистологического исследования
Согласно данным патогистологического исследования легочной ткани, полученной при биопсии или аутопсии, которое проводили 36 пациентам (59%) в исследовании V.E. Saper и соавт., во всех случаях имело место сочетанное поражение альвеол, дыхательных путей, плевры и сосудов. Были выделены изменения, характерные для ЛАП (64%), васкулопатии (44%), фиброза (43%), поражения плевры (17%). В большинстве случаев (61%) воспаление было представлено лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Интересно отметить, что изменения на КТ, характерные для субтипа I, в рамках аутоиммунной патологии обычно соответствуют гистологической картине неспецифической интерстициальной пневмонии. Однако в группе пациентов с сЮА подобные морфологические изменения были зафиксированы только у 1 пациента с субтипом I при достоверной картине ЛАП, редко выявляемой при аутоиммунных заболеваниях. При этом для ЛАП более характерны изменения по типу «булыжной мостовой», обнаруженные у меньшего числа больных с сЮА.
Влияние активности сЮА на формирование поражения легких
Предположение об определяющей роли неконтролируемой активности сЮА в патогенезе поражения легких также не вполне оправданно. У 55% пациентов в исследовании V.E. Saper и соавт. легочные изменения были зарегистрированы вне активного статуса болезни, что не позволяет расценивать длительно сохраняющуюся активность сЮА как единственный потенциальный триггер развития легочной патологии. Хотя фактор длительно персистирующей активности болезни с преобладанием системных проявлений отмечен практически всеми исследователями, следует иметь в виду, что терапевтический ответ на ГИБП развивается медленнее у детей с максимальным числом системных проявлений.
Заключение
Поражение легких при сЮА развивается, как правило, без каких-либо клинических предвестников, в связи с чем требуется настороженность педиатров-ревматологов в отношении риска развития поражения легких при сЮА с проведением регулярного скрининга детей из групп риска с оценкой общеконституциональных нарушений, выполнением функциональных проб и высокоразрешающей КТ легких. Среди факторов повышенного риска следует выделить ранний возраст дебюта сЮА, преобладание системных проявлений с тенденцией к персистирующей активности, САМ в анамнезе, особенно при наличии повторных эпизодов, нежелательную реакцию на тоцилизумаб, длительную неконтролируемую гиперферритинемию, лимфопению, стойкую эозинофилию. Поражение легких является клинически значимым осложнением сЮА, ухудшающим жизненный прогноз, которое может быть как исходом персистирующей системной активности заболевания и воспаления (в т. ч. субклинического), так и результатом неконтролируемого воздействия медикаментозной терапии на фоне генетического дефекта. В случае раннего обнаружения поражения легких вероятность достижения контроля над этим процессом существенно выше при условии динамического наблюдения и оперативного решения вопросов коррекции лекарственной терапии. С учетом недостаточной изученности поражения легких необходимыми представляются проспективные исследования факторов, ассоциированных с развитием поражения легких у больных с сЮА.
Каледа М.И., Никишина И.П., Родионовская С.Р., Николаева Е.В.
Вопросы современной педиатрии: том 20, № 1, 2021г.
Метки: научные исследования
30.04.2021