Болезнь Данона у детей: взгляд детского кардиолога

Болезнь Данона – заболевание из группы лизосомных болезней накопления, возникающее вследствие отложения гликогена в кардиомиоцитах и клетках скелетной мускулатуры в результате нарушения функции лизосомассоциированного мембранного протеина 2-го типа (LAMP2). Ген LAMP2 состоит из 9 экзонов, кодирующих 3 изоформы белка LAMP2: 2А, 2В, 2С. Основным патогенетическим фактором болезни Данона является изоформа LAMP-2B, которая экспрессируется в скелетных мышцах и миокарде . Большинство мутаций гена LAMP2 затрагивают все 3 изоформы, однако только для изоформы LAMP-2B зарегистрированы изоформспецифические мутации гена LAMP2.  В настоящее время в базе данных HGMD содержатся 83 патогенных варианта гена LAMP2, описанные у пациентов с болезнью Данона.

Согласно данным R.S. D’souza и соавт., при молекулярно-генетическом обследовании 68 пациентов с болезнью Данона выявлено следующее: у 21 пациента (13 мужчин и 8 женщин) нонсенс-мутации, у 20 (12 мужчин и 8 женщин) – мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, у 19 (12 мужчин и 7 женщин) – мутации, оказывающие влияние на сплайсинг.

Для болезни Данона характерно поражение скелетной мускулатуры, чаще вовлечены проксимальные отделы мышц верхних и нижних конечностей, шеи. У пациентов наблюдается диффузная мышечная гипотония и снижение мышечной силы на 60±5% по сравнению со здоровой контрольной группой. У пациентов с болезнью Данона отмечаются трудности в обучении, нарушение памяти, когнитивный дефицит. Снижение зрения и вовлечение сетчатки в виде потери пигмента в пигментном эпителии описаны у 69% больных мужчин. Результаты лабораторных исследований при болезни Данона отражают повреждение миоцитов, что характеризуется повышением в крови уровня тропонина I, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатининфосфокиназы (КФК), фракции МБ креатининфосфокиназы (КФК-МБ). Тяжесть сердечной недостаточности коррелирует с увеличением концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови. Синтетическая функция печени обычно остается нормальной, о гепатомегалии сообщается в 35% случаев. В связи с существенным разнообразием клинических особенностей молекулярно-генетическое обследование становится в настоящее время ключевым диагностическим критерием болезни Данона.

Описание клинического наблюдения

За период с 2014 по 2020 г. в кардиологическом отделении ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ у 5 пациентов мужского пола в возрасте от 7 до 16 лет диагностирована болезнь Данона. На момент поступления в отделение клиническая картина варьировала от бессимптомного течения до трансформации гипертрофического фенотипа в дилатационный с формированием хронической сердечной недостаточности с угрожающими жизни нарушениями ритма сердца. У 2 пациентов наследственность была отягощена по женской линии (у мамы и у бабушки пробанда), что проявлялось нарушениями ритма сердца. У детей были жалобы на утомляемость при физической нагрузке, приступы мышечной слабости, боли в ногах, в 2 случаях – приступы учащенного сердцебиения. С учетом данных анамнеза, сочетания клинических критериев (мужской пол, кардиомиопатия как гипертрофического, так и смешанного фенотипа, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, брадикардия, когнитивный дефицит), лабораторных изменений (синдром цитолиза, высокий уровень NT-proBNP) у всех детей было предположено заболевание из группы болезней накопления. По результатам молекулярно-генетического исследования у всех пациентов выявлены мутации в гене LAMP2.

Один из клинических случаев, приведенный авторами:  мальчик 15 лет 5 мес. был госпитализирован в кардиологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» впервые с жалобами на снижение толерантности к нагрузке, учащенное сердцебиение, повышенную потливость. Родословная по заболеваниям сердечно-сосудистой системы не отягощена. Ранний анамнез без особенностей. При осмотре в отделении отмечались выбухание области сердца, расширение границ сердца, аритмичные тоны, мышечная дистония.

В биохимическом анализе крови отмечено повышение уровня NT-proBNP (6324 пг/мл при норме 63 пг/мл), КФК-МФ (8,4 нг/мл при норме 5,2 нг/мл) и ЛДГ (471 ед/л при норме 91–225 ед/л). Методом массового параллельного секвенирования были исследованы таргетные области 408 генов, включенных в кардиологическую панель, разработанную для диагностики синдромальных и несиндромальных форм кардиомиопатий и различных нарушений ритма сердца.  Методом массового параллельного секвенирования были исследованы таргетные области 408 генов, включенных в кардиологическую панель, разработанную для диагностики синдромальных и несиндромальных форм кардиомиопатий и различных нарушений ритма сердца. В экзоне 7 гена LAMP2 выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.928G>A в гемизиготном состоянии, приводящий к аминокислотному варианту p.V310I. Нуклеотидный вариант описан ранее у пациентов с болезнью Данона. Ребенок был направлен на трансплантацию сердца.

Таким образом, болезнь Данона относится к наиболее часто диагностируемым болезням обмена, ассоциированным с гипертрофической кардиомиопатией. Диагностическая сложность обусловлена вариабельностью клинической картины, отсутствием четких лабораторно-инструментальных критериев, а также низкой информированностью по данной нозологии детских кардиологов и педиатров.

Представленные клинические примеры демонстрируют долгий «путь» к диагнозу, притом, что дети наблюдались специалистами. Трудно определить время дебюта болезни, так как она длительно течет бессимптомно. Врачи, ориентируясь на активные жалобы пациента, диагностируют либо кардиомиопатию, либо гепатит.

Заключение.

Болезнь Данона сложное с точки зрения диагностики заболевание, не имеющее четких лабораторно-инструментальных критериев и выявляющееся зачастую случайно, в том числе врачами смежных специальностей, что требует в первую очередь настороженности педиатров и детских кардиологов.

Наиболее тяжело данное заболевание протекает у лиц мужского пола, поэтому при сочетании гипертрофической кардиомиопатии с синдромом предвозбуждения на электрокардиограмме и увеличением концентрации внутриклеточных ферментов, особенно у мальчиков и мужчин молодого возраста, всегда следует проводить дифференциальную диагностику болезни Данона, что реализуется путем молекулярногенетического исследования. Кроме того, генетическое исследование позволяет прогнозировать течение болезни Данона и осуществлять медико-генетическое консультирование в отягощенных семьях.

Источник:

Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Жарова О.П., Зубкова К.А., Пушков А.А., Каверина В.Г., Барский В.И., Фисенко А.П., Савостьянов К.В.

 Болезнь Данона у детей: взгляд детского кардиолога. 

Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66(3):110-117.

Метки: болезнь Данона, дети, научные исследования, неврология

08.07.2021