Особенности терапии детей с синдромом Дауна при остром лимфобластном лейкозе
Среди злокачественных новообразований у детей в России 30% составляют острые лейкозы. Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21) считается одним из самых сильных факторов, предрасполагающих к развитию острого лейкоза. Генетические аномалии при синдроме Дауна имеют стратегически важное значение для понимания подходов к процессу лечения, метаболизма некоторых лекарственных средств и чувствительности бластных клеток к химиотерапии
Цель работы авторов статьи состояла в том, чтобы обратить особое внимание специалистов на проблемы, возникающие в процессе терапии детей с синдромом Дауна при остром лимфобластном лейкозе и обусловленные наличием генетических и биохимических особенностей. Описание ряда клинических случаев показывает, насколько важно в практической деятельности учитывать особенности метаболизма лекарственных препаратов при синдроме Дауна.
Клинические наблюдения
За последние 10 лет отделении химиотерапии опухолей ГБУЗ АО «АОДКБ им. П.Г. Выжлецова» диагноз острого лейкоза установлен у 115 детей: лимфобластный лейкоз – у 89 (77,4%), острый миелоидный лейкоз – у 26 (22,6%). Синдром Дауна был ранее диагностирован у 4 (3,5%) из этих детей: у одного с острым миелоидным лейкозом и у 3 – с острым лимфобластным лейкозом.
Клиническое наблюдение 1. Мальчик, 7 лет, с синдромом Дауна, 3 марта 2017 г. установлен диагноз В2-острый лимфобластный лейкоз. При постановке диагноза у ребенка по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлена двусторонняя полисигментарная пневмония грибковой этиологии. Начало химиотерапии было отложено ввиду инфекционного процесса. Осуществлялась антибактериальная и противогрибковая терапия (сульцеф + амикацин + флуконазол, затем замена препаратов на меронем + ванкомицин + амфотирецин В) с положительной динамикой.
С 28.03.17 г. начато лечение по протоколу ALL-MB-2015 (группа 1221-ImR). В процессе проведения индукции ремиссии (в том числе введение дексаметазона) 28.0317–02.05.17 эпизоды гипергликемии не отмечались. На 36-й день была зафиксирована ремиссия. Весь период индукционной терапии ребенок перенес без отклонений, и весь этап терапии выполнен в установленные сроки.
В дальнейшем в период проведения консолидации-1 в течение первых 3 нед ребенок получал 6-меркаптопурин и метотрексат в 50–75% дозировке. Проявлений токсичности препаратов при этом не было. Однако при продолжении данного этапа терапии стали появляться признаки стоматита с развитием язвенно-некротического процесса с кровотечением из слизистой оболочки полости рта в совокупности с длительной панцитопенией и фебрильной нейтропенией. Проводилась массивная антибактериальная и противогрибковая терапия (меронем + ванкомицин + вифенд), длительные трансфузии препаратов крови (тромбоконцетрата и фильтрованных эритроцитов), стимуляция лейкопоэза. С появлением признаков токсичности химиопрепаратов дозировки 6-меркаптопурина и метотрексата снижены до 25–50%. Тяжелые инфекционные осложнения, гематологическая токсичность тяжелой степени привели к прерыванию терапии на 20 дней. В результате лечения явления цитопении, язвенно-некротического стоматита постепенно купировались.
В период осуществления реиндукций (на фоне приема гормональных препаратов) состояние пациента полностью стабилизировалось.
В период проведения консолидаций-2 и -3 также отмечались явления длительной панцитопении, непрерывно-рецидивирующее течение тяжелого эрозивно-язвенного стоматита с некрозами, кровотечением из слизистой оболочки полости рта. Все перечисленное требовало массивной антибактериальной и противогрибковой терапии (первая линия: сульцеф + амикацин + вифенд; затем усиление терапии и замена на меронем + ванкомицин + вифенд), инфузионной терапии, трансфузии компонентов крови. Ввиду тяжести состояния проводились перерывы в химиотерапии от 7 до 14 дней, в течение данного периода дозы 6-меркаптопурина и метотрексата были снижены до 25%.
С 09.02.2018 г. начата терапия поддержки, на протяжении которой ребенок получал антиметаболиты в интермиттирующем режиме (препараты принимались в 12,5% дозировке через день). В процессе терапии поддержки эпизодов цитопении, тяжелых инфекционных осложнений зафиксировано не было и перерывов в приеме химиопрепаратов не требовалось.
19.09.19 г. у пациента была подтверждена ремиссия и закончена химиотерапия. Общая длительность терапии составила 2,5 года (на 6 мес больше предусмотренного протоколом). В настоящее время ребенок в ремиссии.
Клиническое наблюдение 2. Мальчик, 2 года, с синдромом Дауна, в конце октября 2017 г. установлен диагноз В2-острый лимфобластный лейкоз. При установлении диагноза инфекционный статус отсутствовал.
С 06.11.2017 г. начата индукционная терапия по протоколу ALL-MB-2015 (группа 1221-SRG). На 15-й день терапии в миелограмме клеточность костного мозга была резко понижена (7000 и 10,500), количество бластов – 2,5 и 5%, отмечено равномерное и выраженное угнетение всех ростков кроветворения. На 21-й день терапии наблюдалось ухудшение состояния в виде появления признаков эрозивного стоматита и перианального дерматита. По данным лабораторного обследования выявлены панцитопения, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 300 мг/л (норма – не более 5 мг/л), прокальцитонина более 2 нг/мл (норма – не более 0,064 нг/мл). Рентгенологически верифицирована двусторонняя пневмония. Назначена массивная антибактериальная и противогрибковая терапия (первая линия: меронем + амикацин + флуконазол + метронидазол; затем усиление терапии: меронем + ванкомицин + метронидазол + амфолип), трансфузии компонентов крови, химиотерапия прервана на 14 дней.
05.12.2017 г. на спине в проекции остистых отростков позвонков под кожей появились инфильтраты, линзовидные, безболезненные, диаметром до 2–3 см, размеры их менялись в течение суток. 12.12.2017 г. возник новый инфильтрат под кожей в области живота справа. По данным ультразвукового исследования эти образования описывались как гиперэхогенные фокусы в гиподерме с различным отношением к кровотоку (кровоток как непосредственно в образовании, так и по периферии). В динамике появившиеся образования сохранялись, ребенка не беспокоили, отграничивались от окружающих тканей, периодически над ними наблюдались гиперемия и деэпитализация кожи. 15.12.2017 проведена биопсия образований на передней брюшной стенке и в области наружной лодыжки слева. Результат гистологического исследования: морфологическая картина соответствует гнойному воспалению (абсцесс? флегмона?). На фоне массивной терапии (меронем + ванкомицин + метронидазол + амфолип) удалось стабилизировать состояние, улучшились лабораторные показатели. С 12.12.2017 г. была возобновлена индукционная терапия в полном объеме. 26.12.2017 г. достигнута ремиссия. Таким образом, индукционная терапия, включая перерывы, длилась 54 дня, отставание в соблюдении тайминга протокола составило 18 дней.
С 02.01.2018 г. был начат консолидирующий этап терапии, пациент получал 6-меркаптопурин и метотрексат в 75% дозе, остальные препараты – в полном объеме. На 2-й неделе появились признаки эрозивного стоматита, нейтропении, прием 6-меркаптопурина переведен в интермиттирующий режим (в 12,5% дозировке через день), метотрексат вводился еженедельно в 12,5% дозировке. В целом на фоне снижения дозировки химиопрепаратов, антибактериальной и противогрибковой терапии (сульцеф + амикацин + флуконазол) удавалось проводить химиотерапию практически без перерывов, но ребенок переносил ее сложно: непрерывно рецидивировал язвенноэрозивный стоматит, персистировала гипопротеинемия и гипоальбуминемия, периодически появлялась афебрильная нейтропения, тромбоцитопения до 3–4-й степени, анемия до 2–4-й степени, коагулопатия с кровоточивостью из эрозий слизистой оболочки полости рта. При этом лабораторных признаков острого воспаления не было (уровень СРБ максимально повышался до 17 мг/л).
На 4-й неделе консолидирующей терапии отмечено ухудшение состояния в виде появления респираторных расстройств, усиления стоматита и проявлений энтеропатии. Усилена антибактериальная и противогрибковая терапия (меронем + ванкомицин + метронидазол + амфолип). По данным рентгенографии грудной клетки патологии не выявлено. Химиотерапия прервана. На фоне терапии нарастала дыхательная недостаточность, ребенок был переведен в отделение реанимации, где рентгенологически была выявлена двусторонняя пневмония. Несмотря на проведение интенсивной терапии состояние прогрессивно ухудшалось, присоединилась полиорганная недостаточность и 16.04.2018 г. зафиксирована смерть пациента.
Клинический наблюдение 3. Девочка, 4 года, с синдромом Дауна, в феврале 2019 г. установлен диагноз В2-острый лимфобластный лейкоз. При установлении диагноза инфекционный статус отсутствовал. С 28.02.19 г. начато лечение по протоколу ALL-MB-2015 (группа А). В процессе индукции ремиссии (в том числе введения дексаметазона) эпизодов гипергликемии не отмечалось. На 36-й день была зафиксирована ремиссия. Весь период индукционной терапии состояние ребенка было стабильным. Данный этап терапии проведен в установленные сроки.
В дальнейшем была диагностирована инфекция мочевыделительной системы, быстро купированная на фоне антибактериальной терапии (сульцеф + амикацин), однако потребовалось отсрочить начало консолидации на 5 дней. Затем ребенок получал консолидирующую терапию с двухнедельными блоками реиндукции (гормонотерапия дексаметазон/винкристин). В период консолидирующей терапии с самого начала была проведена коррекция дозировки 6-меркаптопурина и метотрексата, которые на протяжении всего периода терапии ребенок получал в 12,5% дозировке. На фоне снижения дозы антиметаболитов все консолидации ребенок перенес без тяжелых инфекционных осложнений, длительных цитопенических состояний, прерывания химиотерапии. В период проведения реиндукций (дексаметазон/ винкристин) состояние пациентки оставалось стабильным. В настоящее время ребенок продолжает получать лечение по протоколу – терапия поддержки.
Процесс лечения детей с синдромом Дауна, больных острыми лейкозами, требует совершенной профессиональной компетенции в рамках как специализированной, так и сопроводительной терапии. Безусловно, данная когорта пациентов находится в группе высокого риска развития гематологических, метаболических и инфекционных осложнений, что требует индивидуализации схем и дозирования химиопрепаратов, немедленного вмешательства и контроля.
Источник:
Метки: клинический случай, синдром Дауна
09.08.2021