Множественные мальформации сердца у пациента с синдромом Холта–Орама

Синдром Холта-Орама – редкое генетическое заболевание, характеризующееся аномалией верхней конечности, врожденными пороками сердца и/или нарушениями проводимости. Заболевание обусловлено мутациями гена Tbox5 (локализация 12q24.21), которые наследуются по  аутосомно-доминантному типу. Типичными врожденными аномалиями являются дефекты перегородки сердца и  изолированная гипоплазия тенара.  

Специалисты ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России,  и ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России представили клинический случай синдрома Холта–Орама.  Авторами рассмотрен анализ родословной и результаты генетического тестирования ребенка и ближайших родственников. 

Девочка поступила в отделение врожденных пороков сердца в возрасте 7 мес с симптомами сердечной недостаточности – плохая прибавка массы (масса тела 5,4 кг), одышка до 50 в минуту, потливость, частые простудные заболевания. При осмотре отмечено укорочение большого пальца левой верхней конечности относительно правой. На рентгенограмме кистей верхних конечностей выявлено отсутствие I пястной кости левой кисти. По данным эхокардиографии обнаружены вторичный ДМПП диаметром 12 мм, множественные дефекты межжелудочковой перегородки по типу швейцарского сыра (не менее 6 дефектов от 2 до 5 мм), двухстворчатый аортальный клапан, артериальный стеноз с градиентом давления 50 мм рт.ст., артериальный проток 2 мм. Фракция выброса левого желудочка 67%, конечный диастолический объем 22 мл. Расчетное давление в легочной артерии 64 мм рт.ст., соотношение легочного и системного кровотока 3:1. Электрокардиография и 24-часовое холтеровское мониторирование не выявили признаков нарушений ритма сердца. 

Из анамнеза стало известно, что дедушка (I1) имел признаки синдрома Холта–Орама (клинический диагноз установлен в 24 года): ДМПП, укорочение I пальца левой кисти (закрытие ДМПП не проводилось), погиб в 30 лет в результате дорожно-транспортного происшествия. Бабушка (I2) не имеет клинических проявлений синдрома Холта– Орама. У дяди (II2) имеется синдром Холта–Орама, клинический диагноз установлен в возрасте 14 лет: ДМПП, укорочение I пальца левой кисти, в возрасте 15 лет проведено оперативное лечение (ушивание ДМПП). Матери пробанда (II3) клинический диагноз синдрома Холта–Орама установлен в 12 лет: ДМПП, укорочение I пальца левой кисти. Пластика ДМПП проведена в 14 лет. Двоюродному брату (III2) с признаками синдрома Холта–Орама (ДМПП, укорочение I пальца левой кисти) клинический диагноз установлен в 1 год; в 2 года осуществлено транскатетерное закрытие ДМПП). Родным братьям пробанда (III3 и III4) клинический диагноз синдрома Холта– Орама (ДМПП, укорочение I пальца левой кисти) установлен в 8 и 10 мес соответственно. Пластика ДМПП и транскатетерное закрытие ДМПП проведены в возрасте 2 и 3 лет соответственно 

Пробанду (III5) на основании анамнеза и клинико-инструментальных данных установлен диагноз синдрома Холта–Орама (ДМПП, аортальный стеноз, укорочение I пальца левой кисти). Девочке и ее родным братьям выполнено молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования всего экзома. У обследованных в гене TBX5 выявлена мутация c.510+5G>T. 

На следующие сутки после поступления в клинику ребенку выполнено оперативное вмешательство с применением искусственного кровообращения в объеме комиссуротомии аортального клапана, плоскостной резекции левой и правой створок аортального клапана, закрытия ДМПП заплатой из ксеноперикарда, ушивания дефектов по 2 мм в приточной, отточной и трабекулярной частях мышечной перегородки. Множественные апикальные дефекты были закрыты заплатой из ксеноперикарда путем выключения верхушки из циркуляции. Контрольная чреспищеводная эхокардиография после операции показала остаточный дефект межжелудочковой перегородки в средней трети трабекулярной части около 4 мм. Под контролем чреспищеводной эхокардиографии выполнено закрытие дефекта трансвентрикулярным доступом окклюдером I типа 5 мм (VSD MemoPart; Lepu Medical Technology, Shanghai Shape Memory Alloy Co., Ltd., Шанхай, Китай). Послеоперационный период протекал без особенностей (длительность искусственной вентиляции легких 5 ч, кардиотоническая поддержка адреналином 0,025 мкг/кг/мин в течение 8 ч). В первые сутки ребенок был переведен из отделения реанимации в соматическое отделение. На 9-е сутки выполнена контрольная эхокардиография, которая выявила, что дефекты перегородки сердца закрыты герметично, пиковый градиент на аортальном клапане 14 мм рт.ст., фракция выброса левого желудочка 67%, давление в легочной артерии 25 мм рт.ст. На 10-е сутки ребенок выписан в удовлетворительном состоянии. 

Врожденные пороки сердца – наиболее распространенная врожденная аномалия с предполагаемой распространенностью 9 на 1000 живорожденных детей. В настоящее время идентифицированы гены, мутации которых ведут к развитию порока сердца. К таким генам, в частности, относится TBX5, который вовлечен в синдром Холта–Орама. Этот синдром характеризуется комбинацией врожденного порока сердца и дефекта верхней конечности, отличается высокой пенетрантностью и широкой вариабельностью экспрессии. По данным литературы, врожденный порок сердца встречается у 70–95% лиц с синдромом Холта–Орама. К наиболее распространенными дефектам перегородок сердца относятся такие, как ДМПП (44,4%) и дефект межжелудочковой перегородки (29,4%). Имеются также сообщения о более тяжелых пороках: атриовентрикулярный канал, тетрада Фалло, синдром гипоплазии левых отделов сердца и коарктация аорты. В основном данные пороки существуют в изолированном виде и крайне редко возникает их комбинация. У девочки имеется комбинация врожденных пороков сердца: множественные дефекты перегородки сердца и аортальный стеноз. Изолированные клапанные стенозы уже встречались в литературе, однако комбинация патологии клапанного аппарата с множественными дефектами перегородок сердца еще не описана. 

Помимо врожденных мальформаций сердца и сосудов, у 40% пациентов с синдромом Холта– Орама встречаются врожденные и приобретенные нарушения ритма сердца, которые могут быть изолированными или связанными с пороком сердца. Наиболее распространены синусовая брадикардия и блокада правой ножки пучка Гиса. При обследовании ребенка авторы не обнаружили нарушений ритма по данным 24-часового холтеровского мониторирования, однако в литературе описаны случаи появления нарушений ритма даже после успешного лечения врожденного порока сердца. 

Аномалии верхних конечностей у детей с синдромом Холта–Орама служат основным признаком и встречаются в 100% случаев. Спектр дефектов простирается от изолированной гипоплазии тенара до фокомелии верхней конечности. Выявлена гипоплазия большого пальца левой кисти – самая распространенная патология при указанном синдроме. Кроме того, к распространенным симптомам относится трехфаланговый большой палец, связанный или не связанный с гипоплазией лучевой кости. Может наблюдаться лево-правая асимметрия, обычно с более тяжелыми дефектами на левой стороне. Проведенные исследования показали, что корреляция между тяжестью дефектов скелета и пороков сердца отсутствует. 

В 1997 г. было установлено, что синдром Холта– Орама обусловлен мутацией в гене TBX5, который кодирует транскрипционный фактор, принадлежащий к семейству T-box и регулирующий большое разнообразие процессов развития у позвоночных. Экспрессия Tbx5 поддерживается в структурах, происходящих из задних доменов линейной сердечной трубки, предсердий и левого желудочка, но отсутствует в структурах, которые развиваются из бульбуса и конуса сердца (желудочковые пути оттока). Этот паттерн экспрессии при синдроме Холта–Орама коррелирует с пороками развития сердца – прямым результатом недостатка этого фактора транскрипции, что объясняет формирование множественных дефектов перегородки сердца и нарушение функции аортального клапана. Кроме того, экспрессия TBX5 имеет решающее значение для пролиферации и дифференцировки кардиомиоцитов, образования перегородки и создания проводящей системы сердца. При развитии конечностей экспрессия TBX5 имеет важное значение на ранних стадиях их формирования для запуска эпителиомезенхимной петли роста между Fgf10 в мезенхиме и Fgf8 в апикальном эктодермальном гребне. На более поздних стадиях Tbx-5 участвует в формировании паттерна мышц и сухожилий. 

Около 400 пациентов с синдромом Холта–Орама в настоящее время описаны в литературе. Однако у большинства из них диагноз был установлен только по клиническим признакам. У наблюдавшегося ребенка авторы статьи выполнили молекулярно-генетический анализ, который выявил дефект гена TBX5. По данным C. Vanlerberghe и соавт., генетическое подтверждение диагноза имеет решающее значение для кардиологического мониторинга и генетического консультирования пациента. 

Трудность лечения пациентов с синдромом Холта–Орама зависит от структурных нарушений сердца. В представленном случае трудность оперативного вмешательства была связана с наличием множественных дефектов межжелудочковой перегородки по типу швейцарского сыра и стеноза аортального клапана. Хирургическое лечение стеноза аортального клапана зависит от степени поражения его створок и оценивается по градиенту давления на клапане. При тяжелом поражении выполняют процедуру Росса, при более легком – плоскостную резекцию с комиссуротомией аортального клапана. Хирургическое лечение (бивентрикулярное или унивентрикулярное) множественных дефектов межжелудочковой перегородки по типу швейцарского сыра проводят в зависимости от локализации и размеров дефектов. Большинство дефектов располагалось в области верхушки сердца, что позволило авторам выключить дефекты с помощью заплаты из ксеноперикарда и выполнить бивентрикулярную коррекцию порока. Крайне важно в послеоперационном периоде выполнять чреспищеводную эхокардиографию для оценки функции аортального клапана, градиента давления между левым желудочком и аортой и диагностики остаточных дефектов межжелудочковой перегородки. В приведенном случае был выявлен резидуальный дефект межжелудочковой перегородки 4 мм. Авторы использовали трансвентрикулярный метод закрытия дефекта для минимизации риска повторного оперативного вмешательства, как это описано ранее в литературе. 

Требуется тщательное и всестороннее обследование каждого пациента с врожденными пороками сердца. При выявлении тяжелых или множественных пороков развития сердца необходимо выполнять генетический анализ и немедленное хирургическое вмешательство. 

Источник:  Сойнов И.А., Дульцева Д.А., Лейкехман А.В., Архипов А.Н. Множественные мальформации сердца у пациента с синдромом Холта–Орама. Рос вестн перинатол и педиатр 2020; 65:(5): 83–86. DOI: 10.21508/1027–4065–2020–65–5–83–86 

Метки: генетика, кардиология, неврология

03.09.2021