Матриксные металлопротеиназы и заболевания сердца у детей

В настоящее время в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости детей растет удельный вес врожденных пороков сердца (ВПС), нарушений сердечного ритма, кардиомиопатий на фоне снижения частоты ревматической и инфекционной патологии. Ежегодно в Российской Федерации приблизительно у 20 тыс. из 1,7–2,0 млн рождающихся детей диагностируются ВПС, причем 25 % из них являются критическими. Кардиомиопатии отличаются тяжелым клиническим течением с развитием сердечной недостаточности (СН), аритмий, сопряжены с риском внезапной сердечной смерти. В их патогенез вовлечены генетические, вирусные, аутоиммунные, инфильтративные и другие факторы. 

Авторы статьи провели исследование,  целью которого стало определение референсных значений ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, ММП-13, ТИММП-1, ТИММП-4 и CD147 у детей 1-го года жизни, выявление взаимосвязей лабораторных маркеров с эхокардиографическими показателями при ВПС и кардиомиопатии. 

В исследование были включены 73 ребенка в возрасте от 1 мес до 1 года. Дети проходили обследование в III грудном отделении перинатального кардиологического центра Городской клинической больницы № 67 им. Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения г. Москвы. У 53 пациентов имелась патология сердца: ВПС с симптомами СН без кардиохирургического вмешательства в анамнезе (n = 37), кардиомиопатия с дилатационным (n = 8) или гипертрофическим (n = 8) фенотипом. Пороки носили характер «бледных» с гиперволемией в малом круге кровообращения. Среди пациентов было 23 ребенка с единичными дефектами межжелудочковой перегородки различной величины (медиана (Me) 7 мм, интерквартильный размах (IQR) 6,0–8,0 мм), которые были объединены в отдельную группу для изучения взаимосвязи лабораторных маркеров с размером дефекта. У 20 оставшихся детей не было патологии сердца на момент обследования; они составили группу сравнения. Их показатели использовались для определения референсных значений исследуемых лабораторных маркеров, возрастных и связанных с полом особенностей. 

Стадию СН верифицировали в соответствии с классификацией Стражеско – Василенко в модификации Н.А. Белоконь, функциональный класс (ФК) определяли по модифицированной шкале Ross. Симптомы СН наблюдались у 49 детей (IIА стадия – у 45, I стадия – у 4), из них 16 имели III ФК, 33 – II ФК по Ross. 

Развернутое эхокардиографическое исследование проводилось с расчетом Z-score для измеряемых показателей. Z-score (z-фактор) представляет собой дистанцию между анализируемой величиной и средней величиной в популяции, выраженную в единицах стандартного отклонения. 

Методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, ММП-13, ТИММП-1, ТИММП-4, CD147 в сыворотке крови. 

Данные обрабатывали с использованием методов непараметрической статистики. Вычисляли Me и IQR, отражающий диапазон значений между 25-м и 75-м процентилями. Показатели независимых выборок сравнивали с использованием теста Манна – Уитни, степень зависимости между показателями определялась путем вычисления коэффициента корреляции Спирмена. Полученные результаты считались статистически значимыми при p < 0,05. 

Впервые установлены процентильные значения ММП, ТИММП, CD147, которые могут быть использованы в качестве нормативных у детей в возрасте 1–11 мес (Me 4,0 мес, IQR 2,5–5,0 мес) при проведении будущих исследований. 

Выявлено возрастное снижение концентрации ММП-2 – отрицательная корреляция с возрастом (r = −0,57, p = 0,008). Эта особенность может свидетельствовать об участии фермента в процессах активного роста и дифференцировки тканей у ребенка 1-го года жизни. Аналогичная взаимосвязь установлена с массой тела (r = −0,56, p = 0,011), длиной тела (r = −0,53, p = 0,015), площадью поверхности тела (r = −0,58, p = 0,008). Связанных с полом различий не выявлено. 

ММП-1 (коллагеназа-1) – фермент, обеспечивающий деградацию основных видов фибриллярного коллагена. Он широко представлен в тканях, испытывающих постоянную и интенсивную механическую нагрузку, к которым относится и миокард. Концентрация ММП-1 у детей с ВПС напрямую коррелирует с рабочими размерами и объемом левого желудочка (ЛЖ): конечным диастолическим размером (r = 0,33, p = 0,045), конечным диастолическим объемом (r = 0,33, p = 0,045), ударным объемом (r = 0,34, p = 0,042). Ранее J.Y. Park и соавт. также продемонстрировали зависимость между уровнем этой коллагеназы и величиной преднагрузки на ЛЖ. Они выявили прямую корреляцию между индексированным конечным диастолическим объемом ЛЖ и концентрацией ММП-1 у пациентов с аортальным стенозом. Поддержание оптимального уровня фибриллярных коллагенов в стенках магистральных артерий обеспечивает их физиологическую упругость. L. Zou и соавт. обнаружили связь экспрессии гена ММП-1 с возникновением легочной гипертензии. В экспериментальных условиях было установлено, что ММП-1 препятствует отложению коллагена и снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках легочных артерий. 

Желатиназы ММП-2 и ММП-9 продолжают процессы деградации компонентов межклеточного вещества, начатые коллагеназами. У детей с единичными дефектами межжелудочковой перегородки выявлена прямая корреляция между размером дефекта и концентрацией ММП-2 (r = 0,41, p = 0,049), свидетельствующая о возможном участии протеазы в развитии порока, т. е. о диагностической и прогностической важности фермента. В настоящее время уже известно о роли компонентов межклеточного вещества в формировании перегородок сердца. Нарушение этого процесса может приводить к возникновению ВПС. Повышение уровня ММП-2 у пациентов с дефектами межжелудочковой перегородки в сравнении с уровнем у здоровых детей, зависимость между размером дефекта и активностью фермента была также продемонстрирована K.S. Cheng и соавт. Согласно данным авторов, концентрация ММП-2 снижается с возрастом. Сохраняющиеся повышенные уровни фермента могут служить маркером нарушений процессов эмбриогенеза, приводящих к возникновению дефектов перегородки, и использоваться в комплексной диагностике порока. Концентрация другой желатиназы, ММП-9, имеет прямую корреляцию с Z-score конечного систолического размера ЛЖ (r = 0,37, p = 0,023) у детей с ВПС. Деградация волокон межклеточного вещества может способствовать увеличению размеров ЛЖ. 

В этой же группе выявлены связи между коллагеназами ММП-1 и ММП-13 (r = 0,67, p = 0,00001), желатиназами ММП-2 и ММП-9 (r = 0,35, p = 0,032). Их наличие может быть обусловлено общими для протеаз субстратами и схожими механизмами активации. 

Действие ММП-3 (стромелизина-1) распространяется на ряд фибриллярных коллагенов, продукты их частичного расщепления и некоторые неколлагеновые волокна, такие как эластин, фибронектин. В группе сравнения выявлены отрицательные корреляции между концентрацией фермента и конечным диастолическим размером ЛЖ (r = −0,47, p = 0,037), а также рассчитанными на его основе показателями: Z-score конечного диастолического размера ЛЖ (r = −0,62, p = 0,003), конечным диастолическим объемом ЛЖ (r = −0,47, p = 0,037), Z-score массы миокарда (r = −0,56, p = 0,01), ударным объемом (r = −0,53, p = 0,016), минутным объемом сердца (r = −0,47, p = 0,04). Предполагается участие ММП-3 в патогенезе кардиомиопатий с гипертрофическим фенотипом в молодом возрасте, влияние на систолическую функцию и прогноз у пациентов после инфаркта миокарда. 

Подавляя действие ММП, тканевые ингибиторы обеспечивают постоянство гомеостаза межклеточного вещества, выполняющего механическую, структурную, трофическую и другие функции, тем самым препятствуя или способствуя ремоделированию миокарда 

У детей с СН I и IIА стадий уровень ТИММП-1 оказался статистически значимо более высоким (Me 18501,2 пг/мл, IQR 13320,45–21209,40 пг/мл), чем в группе сравнения (Me 21812,50 пг/мл, IQR 17529,10– 27625,20 пг/мл, p = 0,042). 

Уровень ТИММП-1 повышен при СН II ФК по Ross (Me 22111,90 пг/мл, IQR 18205,00–31309,40 пг/мл) в сравнении со здоровыми детьми (p = 0,008) и детьми с III ФК (Me 17699,85 пг/мл, IQR 14072,90–25295,90 пг/мл, p = 0,02). Статистически значимых различий между концентрацией ингибитора у детей группы сравнения и детей с III ФК не обнаружено. 

Вероятно, на фоне гемодинамической перегрузки сердца ТИММП-1 может способствовать накоплению волокон межклеточного вещества, выполняющих каркасную функцию, обеспечивающих прочность и эластичность сердечной мышцы, для поддержания формы ЛЖ и его сократительной способности. Клинически у пациента в это время отмечаются симптомы СН I–IIА стадии, II ФК по Ross. Но избыток компонентов экстрацеллюлярного матрикса усугубляет нарушение геометрии сердца и миокардиальной дисфункции. Известно также, что ТИММП-1 сам по себе обусловливает повышение активности фибробластов, синтезирующих и другие компоненты протеолитической системы. Клинически у ребенка в это время отмечаются более выраженные проявления СН III ФК по Ross. ТИММП-1 может стать лабораторным маркером начальных стадий СН. 

Статистически значимо более высокий уровень ТИММП-1 выявлен у детей с кардиомиопатией с дилатационным фенотипом (Me 26984,95 пг/мл, IQR 21573,00– 32164,20 пг/мл) в сравнении со здоровыми детьми (Me 18501,20 пг/мл, IQR 13320,45–21209,40 пг/мл, р = 0,02). Несмотря на небольшое число обследованных (n = 8), результат соответствует имеющимся в научной литературе данным. В этой же группе установлена отрицательная корреляция между уровнем CD147 и показателями систолической функции – фракцией выброса ЛЖ (r = −0,81, p = 0,015) и фракцией укорочения (r = −0,83, p = 0,01). Во всех группах выявлена сильная положительная корреляция между концентрацией ММП-13 и CD147, включая группу сравнения (r = 0,93, p = 0,0000001), что говорит о преимущественном влиянии индуктора на синтез этой коллагеназы. 

Можно предположить, что ММП, ТИММП и CD147 влияют на размеры и функцию сердца у детей 1-го года жизни. Дальнейшее изучение этих показателей позволить углубить знания о процессах ремоделирования соединительной ткани и разработать новые диагностические методы и лекарственные средства, а также способы прогнозирования течения заболеваний. 

 Источник: «Матриксные металлопротеиназы и заболевания сердца у детей» Л.А. Максимяк, Н.П. Котлукова, Научно-практический журнал «Практика педиатра» Выпуск 2021№1. С-12-16

Метки: диагностика, кардиология, научные исследования, педиатрия

13.09.2021