Неонатальная волчанка: трудности диагностики, особенности интенсивной терапии и прогноз у недоношенного ребенка
Авторы статьи подставили описание клинического случая неонатальная волчанка (НВ) с кардиальными проявлениями у глубоконедоношенного новорожденного гестационного возраста 25 нед с относительно благоприятным исходом в возрасте 18 мес жизни.
Клинический случай
Анамнез матери. Пациентка Т., 30 лет, считала себя соматически здоровой. В клинических анализах крови на протяжении последних нескольких лет выявлялась тромбоцитопения, консультирована терапевтом, генез тромбоцитопении оставался неясен. Настоящая беременность вторая (первая беременность — неразвивающаяся), наступила самопроизвольно, протекала осложненно. В I триместре — угроза прерывания, на сроке 8 нед диагностирован гестационный сахарный диабет, проводилась инсулинотерапия. Во II триместре, на сроке 25 нед, выявлена брадикардия у плода по данным ультразвукового исследования, расценена как ухудшение состояния плода, что послужило поводом для преждевременного оперативного родоразрешения женщины в ГБУЗ «ГКБ им. Е.О. Мухина ДЗМ».
Стабилизация состояния новорожденного в родильном зале. В тяжелой асфиксии была извлечена глубоконедоношенная девочка массой 980 г, длиной тела 34 см. Оценка по шкале Апгар составила 3/4/5 баллов. С рождения у ребенка наблюдалась выраженная брадикардия: частота сердечных сокращений до 58-70 в минуту, был проведен полный комплекс реанимационных мероприятий в родильном зале [искусственная вентиляция легких (ИВЛ), непрямой массаж сердца, введение адреналина и физиологического раствора в вену пуповины]. Однако у новорожденной сохранялась в динамике выраженная брадикардия, затрудняющая оценку эффективности проводимых реанимационных мероприятий и потребовавшая инфузии кардиотонических препаратов. Принимая во внимание клиническую картину синдрома дыхательных расстройств у глубоконедоношенного ребенка, с заместительной целью эндотрахеально был введен сурфактант (Куросурф), продолжена респираторная терапия ИВЛ, продолжена кардиотоническая терапия: добутамин 1,25% в сочетании с допамином 4%.
Течение раннего неонатального периода. С первых суток жизни глубоконедоношенному ребенку по подозрению на развитие ранней неонатальной инфекции была назначена антибактериальная терапия препаратом амоксиклав. По данным первичного лабораторного исследования изменения лабораторных маркеров системной воспалительной реакции не выявлено, однако при повторном лабораторном исследовании на 2-е сутки жизни отмечались повышение нейтрофильного индекса до 0,27, С-реактивного белка (СРБ) до 10,15 мг/л. По данным рентгенографии органов грудной клетки отмечено усиление сосудистого рисунка в прикорневой зоне, прикорневые тени с обеих сторон, очаговые тени в левом легком. На основании клинических симптомов, а также результатов лабораторного и инструментального исследования ребенку выставлен диагноз «врожденная пневмония». Антибактериальная терапия препаратом амоксиклав была продолжена.
На 9-е сутки жизни в связи с нарастанием симптомов инфекционного токсикоза, воспалительных изменений по данным клинического анализа крови (лейкоцитоз -23,0х109/л, нейтрофилез — 17 020 клеток) изменена схема антибактериальной терапии: амоксиклав отменен, назначены цефтриаксон и ванкомицин.
Учитывая выраженную брадикардию, не купирующуюся с рождения, на 1-е сутки жизни ребенку проведено первичное кардиологическое обследование. По результатам электрокардиографии (ЭКГ) в 1-е сутки жизни у глубоконедоношенной девочки выявлены синусовая брадикардия, АВ-блокада III степени. По данным первичной эхокардиографии (ЭхоКГ) у ребенка отмечены открытый артериальный проток 2,6-2,8 мм, межпредсердное сообщение 4 мм, расширение ствола легочной артерии, умеренная легочная гипертензия, асинхронное сокращение желудочков, гипертрофия миокарда желудочков.
После получения результатов ЭКГ и ЭхоКГ проведена консультация детского кардиолога, выполнено определение антител к Ro/SSA- и La/SSB ребенку и матери в целях подтверждения/исключения НВ: на 5-е сутки жизни ребенка диагноз НВ был подтвержден [в сыворотке ребенка качественным методом обнаружены антитела SSA/Ro-52, SS-A (60 кДа), у матери выявлено наличие тех же антител, она была впоследствии консультирована ревматологом, выставлен диагноз «синдром Шегрена»]. После подтверждения диагноза было принято решение о начале гормональной терапии дексаметазоном в дозе 0,5 мг/кг в сутки внутривенно в 2 введения, на фоне которой у глубоконедоношенного ребенка отмечалась выраженная гипергликемия, потребовавшая инсулинотерапии и снижения дозы дексаметазона вдвое, а затем и отмены препарата.
У ребенка продолжалась терапия врожденной пневмонии, гемостатическая терапия в связи с развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром; легочное кровотечение, внутрижелудочковое кровотечение I степени справа и II степени слева).
В возрасте 19 сут жизни в тяжелом состоянии с сохраняющейся брадикардией до 90 в минуту, на ИВЛ с потребностью в дополнительной дотации кислорода до 40% ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) № 2 ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с диагнозом «врожденная пневмония. Неонатальная красная волчанка. Атриовентрикулярная блокада III степени. Внутрижелудочковое кровотечение I-II степени. Легочное кровотечение. Недостаточность кровообращения II степени. Транзиторная гипергликемия. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП). ЭНМТ. Недоношенность 25 нед. Гипербилирубинемия недоношенных. Анемия недоношенных».
В отделении ребенку были продолжены ИВЛ, кардиотоническая (допамин) и антимикробная терапия: ванкомицин, цефоперазон-сульбактам, флуконазол.
При поступлении пациенту было выполнено клиниколабораторное обследование, взяты посевы из нестерильных локусов, посевы крови на стерильность и на среду Dixon, посев отделяемого из эндотрахеальной трубки на стерильность, полимеразная цепная реакция (ПЦР) крови на выявление бактериальных, грибковых и вирусных возбудителей. Ребенку проведены клинический и биохимический анализы крови с определением маркеров системной воспалительной реакции (СРБ), общий анализ мочи, а также комплекс ультразвуковых и рентгенологических исследований. Кроме того, девочка была консультирована детскими неврологом и кардиологом.
На 23-е сутки жизни ребенка были получены результаты микробиологического и лабораторного исследования. В клиническом анализе крови и общем анализе мочи воспалительных изменений не выявлено. Маркер системного воспалительного ответа СРБ был отрицательным. Однако по данным микробиологического обследования пациента был обнаружен рост Staphylococcus haemolyticus 102 КОЕ/мл и Enterococcus faecalis 102 КОЕ/мл в аспирате из трахеи и в зеве — 106 КОЕ/мл. В крови и кале рост микрофлоры не выявлен. ПЦР-исследования на бактериальную, грибковую и вирусную панели (материал — аспират из трахеи, зев) были отрицательными.
Антимикотическая терапия флуконазолом в профилактической дозе была завершена. Повторное лабораторное обследование ребенка было проведено на 29-е сутки жизни -7-е сутки проводимой антибактериальной терапии. Учитывая нормативные показатели клинического анализа крови и уровня СРБ, отрицательную гемокультуру и отсутствие роста микрофлоры из трахеобронхиального аспирата, отсутствие инфильтративных теней в легких по данным рентгенограммы органов грудной полости, решено проводимую антибактериальную терапию завершить.
По данным ЭКГ, при поступлении сохранялась полная АВ-блокада сердца. Детским кардиологом было рекомендовано повторное кардиологическое обследование пациента: определение анти-SSA/Ro, анти-SSB/La-антител и ревматоидного фактора у матери и ребенка количественным методом, суточное ЭКГ-мониторирование, консультация кардиохирурга с целью определения сроков и показаний к имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС).
На 26-е сутки жизни глубоконедоношенной девочке было проведено холтеровское ЭКГ-мониторирование длительностью 21 ч 34 мин. На протяжении всей записи регистрировалась проксимальная форма атриовентрикулярной блокады III степени с частотой сокращения желудочков от 34 до 99 (средняя 87 в минуту). Эктопических преходящих нарушений ритма и значимых изменений интервала Q-T в течение суток не зарегистрировано.
На 27-е сутки жизни ребенку проведено обследование с целью выявления специфических антител: наблюдалось повышение титра антител к SSA (Ro) (270,1 ед/мл) и антиядерных антител (5,0 ед/мл). Антитела к SSB (La) и к dsDNA, к Sm-антигенам были в пределах нормативных значений. Исследование антител к антигенам миокарда в крови ребенка выявило повышение титра антител к антигенам волокон проводящей системы сердца (1:80) и к антигенам ядер кардиомиоцитов (1:80). При контроле уровня маркеров повреждения миокарда на 27-е сутки жизни отмечалось умеренное повышение уровня МВ-фракции креатин-фосфокиназы (МВ-КФК) до 7,5 нг/мл. Уровни тропонина I и NT-proBNP были в пределах нормативных значений, однако в динамике на 37-е сутки жизни регистрировалось значительное повышение уровня NT-proBNP — 35 000 пк/мл.
Ребенок был повторно в динамике консультирован детским кардиологом: учитывая повышенные уровни маркеров повреждения миокарда у ребенка с циркулирующими антителами к проводящей системе сердца и миокарду (Anti-Ro, антиядерные), нельзя было исключить течение антителоопосредованного миокардита с поражением проводящей системы сердца (несмотря на отсутствие эхографических признаков), в связи с чем была назначена гормональная терапия преднизолоном (0,5 мг/кг в сутки в 2 приема перорально). При контроле показателей через 7 дней снижения уровня МВ-КФК не последовало, а уровень NT-proBNP вырос в 7 раз по сравнению с нормативными показателями (35 000 пг/мл). Целесообразность дальнейшей стероидной терапии с позиций лечения кардиальной патологии была поставлена под сомнение, однако с учетом формирования у пациента бронхолегочной дисплазии проведена смена преднизолона на дексаметазон, согласно рекомендациям ведения новорожденных с бронхолегочной дисплазией, учитывая сохраняющуюся потребность в ИВЛ. Курс гормональной терапии не был завершен, учитывая выявление системной грибковой инфекции. Однако на фоне ГК отмечена положительная динамика в отношении параметров ИВЛ и значительное снижение NT-proBNP (9442 пг/мл). Ребенок был экстубирован и переведен на неинвазвивную ИВЛ на 45-е сутки жизни.
По данным УЗ-обследования у ребенка сохранялись признаки функционирования ГЗФАП. Основные критерии: наличие открытого артериального протока диаметром >3,1 мм при массе тела <1500 г, шунтирование крови слева направо. Из дополнительных критериев отмечались признаки гипоперфузии головного мозга и почек [индекс сосудистой резистентности (Ri) передней мозговой артерии — 1-1,2, Ri в почечной и мезентериальной артериях -1,0]. Проведен курс терапии ибупрофеном для внутривенного введения (Педеа) с целью медикаментозного закрытия ГЗФАП с положительной динамикой — размеры артериального протока сократились до 1,5 мм и далее до 1,0 мм, значительно улучшились показатели регионарной гемодинамики. Однако положительный эффект был непродолжительным и по результатам ЭхоКГ на 29-е сутки жизни наблюдались значимое нарушение регионарной гемодинамики, признаки функционирования ГЗФАП (4 мм). Был проведен второй курс терапии Педеа, без эффекта. По результатам контрольной эхокардиографии на 35-е сутки жизни сохранялся ГЗФАП (4,0-3,4 мм). На 40-е сутки жизни проведен врачебный консилиум с целью решения вопросов о хирургическом закрытии ГЗФАП, сроках установки кардиостимулятора, дальнейшей тактики гормональной терапии ребенка.
Учитывая отсутствие признаков интолератности к энтеральной нагрузке и полное усвоение энтерального питания, стабильность клинического состояния и гемодинамических показателей, принимая во внимание значительные риски, связанные с проведением оперативного вмешательства у конкретного пациента, от проведения хирургического закрытия функционирующего ГЗФАП решено было воздержаться. Вопрос о сроках установки ЭКС планировалось решить в динамике по мере достижения массы тела пациента 2000 г, с учетом сердечного ритма, эхографической картины и стабильности клинической ситуации. На 77-е сутки жизни патологический сброс крови по открытому артериальному протоку прекратился.
Системная грибковая инфекция на фоне гормональной терапии
На фоне проводимой гормональной терапии дексаметазоном наблюдалось ухудшение клинического состояния ребенка: нестабильность гликемического профиля, потребовавшая возобновления инсулинотерапии, нарастание лактатемии до 3,9 ммоль/л. Параллельно были получены результаты микробиологического исследования, отмечался рост грибов Malassezia furfur из зева и кала. Был взят посев крови на стерильность и среду Dixon, который на 50-е сутки жизни пациента также дал рост дрожжевых грибов Malassezia furfur.
Гормональная терапия была прервана, назначена системная антимикотическая терапия амфотерицином B (липосо-мальная форма Амфолип) в дозе 5 мг/кг в сутки, на фоне которой у ребенка наблюдалось нарастание брадикардии с 80 до 60 в минуту, что является редким побочным эффектом липидной формы амфотерицина B (кардиотоксическое действие на проводящую систему сердца, усугубление нарушения проводимости сердца). После получения информированного согласия родителей была проведена смена амфотерицина В на вориконазол в дозе 18 мг/кг в сутки внутривенно.
Общая продолжительность антимикотической терапии составила 25 сут. Критерием завершения терапии вориконазолом послужило наличие 2 последовательных отрицательных микробиологических исследований крови пациентки, терапия была завершена по прошествии 14 сут от момента первого отрицательного посева крови.
Приобретенная цитомегаловирусная инфекция
На протяжении всего периода госпитализации ребенок вскармливался исключительно нативным грудным молоком с использованием фортификатора с 28-х суток жизни. Эпизодов ухудшения усвоения энтерального питания не отмечено. На 61-е сутки жизни по результатам планового лабораторного обследования у пациентки были выявлены нейтро- (545 клеток), лейко- (4,54х109/л) и тромбоцитопения (116х109/л). Ребенку проведено молекулярно-генетическое обследование методом количественной ПЦР, в ходе которого в крови детектирован цитомегаловирус (ЦМВ) в Log 1,8 (63 копии).
Учитывая сравнительно небольшое количество копий в крови, на 62-е сутки жизни была проведена повторная ПЦР-диагностика крови, мочи, а также материнского молока. Наблюдалось значительное увеличение числа копий ЦМВ во всех исследованных локусах. В крови ребенка был обнаружен ЦМВ в Log 4,3 (19 953 копии), в моче — в Log 6,6 (3 981 000 копий), в материнском молоке — в Log 6,5 (3 162 000 копий). Помимо ПЦР-исследования, у ребенка были определены титры IgM и IgG к ЦМВ, которые также оказались повышены. Выставлен диагноз: приобретенная ЦМВ-инфекция, манифестная форма. Недоношенному ребенку с ЭНМТ и течением НВ по жизненным показаниям решением консилиума назначена специфическая противовирусная терапия ганцикловиром в дозе 12 мг/кг в сутки внутривенно. На фоне специфической противовирусной терапии наблюдалась положительная динамика числа копий ЦМВ по данным ПЦР крови и мочи. Сохранялась лейко- и нейтропения, однако нормализовался уровень тромбоцитов. Курс специфической терапии ЦМВ ганцикловиром был завершен на 82-е сутки жизни. Продолжительность курса составила 21 день.
На 78-е сутки жизни ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей на второй этап выхаживания. На 130-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии ребенок выписан домой. Согласно данным катамнеза, в возрасте 18 мес жизни физическое и психомоторное развитие соответствуют скорригированному возрасту, показаний к установке кардиостимулятора нет. Проксимальная форма АВ-блокады III степени с базовой частотой сердечных сокращений 70-75 в минуту и отсутствием удлиненного интервала Q-T формирует у данного пациента относительно благоприятный прогноз.
Мультидисциплинарное ведение, своевременное выявление и обоснованное лечение осложнений неонатального периода позволили не только избежать летального исхода у глубоконедоношенного ребенка с сочетанной патологией, включавшей кардиальные проявления НВ, но и обеспечить выживаемость без инвалидизирующей патологии. Данный случай демонстрирует трудности диагностики и терапии экстранодального повреждения миокарда у ребенка с НВ. Систолическая дисфункция миокарда в раннем неонатальном периоде и повышение уровня биохимических маркеров повреждения миокарда в динамике не позволяли исключить течение аутоиммунного миокардита, в связи с чем ребенку дважды назначали курсовое лечение системными глюкокортикоидами.
Метки: клинический случай, научные исследования
14.09.2021