Избирательный дефицит иммуноглобулина А в практике врача-педиатра
Специалисты ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского Департамента здравоохранения г. Москвы» представили литературный обзор избирательного дефицита иммуноглобулина А (IgА), который считается самым распространенным первичным иммунодефицитом. Диагноз ставят детям старше 4 лет, у которых сывороточная концентрация IgA составляет <0,05 г/л при отсутствии иных причин иммунодефицита. Клинические проявления избирательного дефицита IgA взаимосвязаны с его структурой и функциями. IgA находится в сыворотке крови и в серозно-слизистых секретах на слизистых оболочках.
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
Сывороточный IgA занимает 2-е место после IgG среди сывороточных иммуноглобулинов: его доля составляет около 15–20%. В сыворотке крови он представлен в форме мономера. Мономерная структура IgA включает 2 тяжелые цепи (α-цепи), каждая из которых состоит из 1 переменного и 3 константных участков, и 2 легкие цепи (κ- или λ-цепи), каждая из которых состоит из 1 переменного и 1 константного участка.
Секреторный IgA образует комплекс с секреторным компонентом, который повышает устойчивость этого иммуноглобулина к действию ферментов. Секреторный IgA представляет собой тетрамер или димер, скрепленный J-цепью. Этот иммуноглобулин доминирует в биологических секретах. Его количество превышает 2/3 от общего объема иммуноглобулина A, секретируемого в организме.
Выделяют 2 подкласса IgA (IgA1 и IgA2), которые различаются по структуре: IgA2 имеет более короткие шарнирные области, которые делают его более устойчивым к действию бактериальных протеаз. Кроме того, подклассы различаются 20 аминокислотами в константных доменах тяжелых цепей. Соотношение IgA1 и IgA2 в сыворотке обычно составляет 8 : 1 и определяется пропорцией IgA1- и IgA2-секретирующих плазматических клеток в костном мозге. Не менее 65% IgA во внешних секретах слизистых оболочек принадлежит к подклассу IgА2. На слизистых оболочках толстого кишечника и женских гениталий концентрации IgA1 и IgA2 равны либо преобладает IgA2. Это обусловливает повышенную устойчивость к бактериальным протеазам.
Роль сывороточного IgA изучена недостаточно. На гранулоцитах и моноцитах имеются рецепторы к FC-концу IgA, которые могут соединяться с IgА1- или IgА2-мономерами, а иногда и с секреторным IgA. Это позволяет антителам активировать моноциты и гранулоциты, а также инициировать фагоцитоз грибов и бактерий. Иммунный комплекс, который образован из чужеродных антигенов и IgA, удаляется из кровотока фагоцитарной системой. При этом система комплемента не активируется и процесс воспаления не начинается. IgA не затрагивает классический путь активации комплемента.
Секреторный IgA – первая линия противоинфекционной защиты организма. В высокой концентрации антитела блокируют прикрепление вирусных частиц к стенкам клеток. При низкой концентрации полимерных секреторных IgA ингибируется внутриклеточная репликация вируса. Кроме того, секреторные IgA блокируют присоединение бактерий к клеткам эпителия слизистых оболочек. Терминальные участки тяжелой цепи молекулы IgA распознают лектин, связывающий маннозу, который представлен на фимбриях I типа. Главная функция секреторного IgA – связывание антигенов (как инфекционных агентов, так и пищевых аллергенов, способных вызвать сенсибилизацию) в просвете кишечника.
В просвете кишечника секреторный IgA также выполняет несколько функций: а) нейтрализует бактериальные токсины и ротавирусы; б) связывает и предъявляет Т-лимфоцитам антигены в пейеровых бляшках с последующим разворачиванием Т- и В- клеточного иммунного ответа и синтезом специфичных IgA; в) стимулирует образование бактериальных биопленок и усиливает адгезию к эпителиальным клеткам Lactobacillus и Bifi dobacterium.
У пациентов с избирательным дефицитом IgА имеется генетический дефект в клетках, производящих этот иммуноглобулин. Вследствие этого дефицит IgА передается при трансплантации костного мозга. В настоящее время точно не установлено, какие именно поломки обусловливают генетическую предрасположенность к избирательному дефициту IgA. Встречаются аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный типы наследования, но известны и спорадические случаи заболевания. По данным недавнего исследования, у пациентов, связанных кровным родством I степени, в 10,8% случаев выявлен избирательный дефицит IgА.
Очень часто в одной семье сразу у нескольких членов имеется избирательный дефицит IgА и общая вариабельная иммунная недостаточность, которая проявляется синдромом дефицита антител. Это было доказано на основе мультиплексного анализа биологических образцов родственников с избирательным дефицитом IgА.
Установлено, что с избирательным дефицитом IgА ассоциированы следующие мутации: – в генах, влияющих на клеточный и гуморальный иммунитет (JAK3, RAG1, DCLRE1C, CD27 и LRBA); – в генах комбинированных иммунодефицитов с синдромальными признаками (ATM, NBS1, RAD50, MLH1, DNMT3B, ZBTB24, MECP2, PMS2, RNF168, CHD7, RMRP, DKC1, TINF2, PNP, TTC7 и WAS); – в генах, преимущественно ассоциируемых с дефицитом антител (BTK, TACI, TWEAK, MSH6, MSH2, PIK3R1 и CARD11); – в генах, связанных с дефектами системы фагоцитоза (RAC2, CYBB, NCF1 и SBDS); – в генах, связанных с дисрегуляцией иммунной системы (IFIH1 и XIAP);
– в генах, связанных с внутренними и врожденными дефектами иммунитета (CXCR4, STAT1 и IL12RB); – в гене, связанном с дефицитом комплемента (С3). Предполагается, что точное определение генетических дефектов у пациентов с избирательным дефицитом IgА позволит детально описать патофизиологию заболевания, в результате чего будут выбрана оптимальная стратегия лечения, в особенности для пациентов с выраженными клиническими проявлениями.
СИМПТОМЫ И СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Клинические симптомы избирательного дефицита IgA очень вариабельны. Иногда заболевание протекает бессимптомно. Это может происходить благодаря нормальному уровню секреторного IgA на слизистых оболочках либо увеличению выработки секреторного IgM. IgA и IgM имеют схожие эволюционные, структурные и функциональные признаки: гомологичные константные области первичных цепей и хвостовых частей, наличие J-цепи, образование полимеров, способность связывать базолатеральные полимерные рецепторы на слизистой оболочке эпителиальных клеток с образованием молекул секреторного иммуноглобулина, который содержит эпителиальные секреторный компонент.
Основными клиническими проявлениями избирательного дефицита могут быть рецидивирующие инфекционные и аутоиммунные заболевания, склонность к атопии и злокачественным новообразованиям. Наиболее часто пациенты с избирательным дефицитом IgА страдают от инфекций дыхательных путей. Возбудителями могут выступать малопатогенные бактерии: Haemophilus infl uenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Они вызывают синусит, отит, пневмонию, бронхит и конъюнктивит. У пациентов с избирательным дефицитом IgА наблюдается тенденция к развитию инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Многие из них являются носителями лямблий (Giardia lamblia).
Хронические инфекции кишечника приводят к лимфоидной гиперплазии, которая сопровождается синдромом мальабсорбции. При этом мальабсорбция может быть вторичной, связанной со структурными повреждениями кишечных ворсинок, что может облегчать выработку антител против определенных антигенов и сформировать непереносимость некоторых пищевых продуктов. Среди заболеваний, сопутствующих избирательному дефициту IgА, целесообразно выделить злокачественные опухоли. В целом распространенность онкологических заболеваний среди пациентов с избирательным дефицитом IgА нельзя назвать слишком высокой. У пациентов с избирательным дефицитом IgА описаны случаи карцином, лимфом (как правило, В-клеточных), а также рака толстой кишки, яичников, лимфосарком, меланом и тимом. Предполагается, что в сочетании с некоторыми гастропатологиями избирательный дефицит IgA может повысить риск возникновения онкологических заболеваний. При этом отсутствие секреторного IgA делает неполноценной иммунную защиту от инфицирования Helicobacter pylori, которое считается одной из причин развития рака желудка; впрочем, роль секреторного IgА в данной защите остается дискуссионным вопросом.
Среди пациентов с избирательным дефицитом IgA наблюдается большая распространенность аллергических заболеваний. Их частота зависит от методов оценки и варьирует в разных исследованиях. Примерно у 25–50% всех пациентов выявляют аллергические заболевания, т. е. значительно чаще, чем в популяции людей с нормальной концентрацией IgА. Однако в ряде публикаций сообщается об отсутствии повышения частоты аллергий у пациентов с избирательным дефицитом IgA. Чаще всего с избирательным дефицитом IgA ассоциированы такие проявления атопии, как аллергический конъюнктивит, ринит, крапивница, пищевая аллергия и бронхиальная астма.
Аутоиммунные заболевания, наряду с инфекциями, выступают как одно из основных клинических проявлений избирательного дефицита IgA. Аутоантитела, например, к кардиолипину, фосфатидилсерину и коллагену могут быть обнаружены у пациентов с дефицитом IgA, даже если явные клинические симптомы болезни отсутствуют. В исследовании E.S.J. Edwards и соавт. на 2-м месте по распространенности была ассоциация избирательного дефицита IgA с аутоиммунными нарушениями (28%). Аутоиммунные дефекты были более распространены у взрослых. У детей аутоиммунные заболевания были обнаружены в 19% случаев. Накоплен большой массив данных, подтверждающих ассоциацию системных аутоиммунных заболеваний с избирательным дефицитом IgA. Среди пациентов с диагностированной системной красной волчанкой распространенность избирательного дефицита IgА составляет приблизительно 2,02%, что существенно выше распространенности в любой здоровой популяции. С избирательным дефицитом IgА могут быть ассоциированы склеродерма и системная склеродерма, синдром Шегрена, саркоидоз.
На протяжении длительного времени исследуется связь избирательного дефицита IgА и целиакии. Этот иммунологический дефект выявляется примерно у 1 больного из 200. Данную ассоциацию может объяснять повышенная абсорбция пищевых антигенов на фоне отсутствия секреторного IgA, связывающего глиадин и пищевой глютен. У пациентов с избирательным дефицитом IgA не вырабатываются антитела класса A против глиадина или тканевой трансглутаминазы, однако они могут иметь антитела класса G против этих антигенов. Последние исследования доказывают наличие тесной корреляционной связи описываемого иммунодефицита с В12-дефицитной анемией, воспалительными заболеваниями кишечника, аутоиммунным гепатитом. У больных с избирательным дефицитом IgA встречаются костно-мышечные аутоиммунные заболевания, прежде всего ревматоидный артрит и ювенильный идиопатический артрит. Высока распространенность анкилозирующего спондилита.
В исследованиях указывается на ассоциации избирательного дефицита IgA с витилиго, псориазом, очаговой алопецией, плоским лихеном, рецидивирующим афтозным стоматитом. Имеются сообщения о распространенности гломерулонефрита среди пациентов с избирательным дефицитом IgA. По последним данным, наличие статистически значимой корреляционной связи с myasthenia gravis отрицается; предполагается ассоциация избирательного дефицита IgА и рассеянного склероза. В научной литературе неоднократно упоминается распространенность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры среди пациентов с избирательным дефицитом IgA: она варьирует, по разным данным, от 0 до 5,71% со средневзвешенным значением 1,8%.
Таким образом, можно констатировать, что возникновение ассоциированных заболеваний, включая онкологические, воспалительные и аутоиммунные, свидетельствует о том, что связь между ними и избирательным дефицитом IgА обусловлена общими генетическими поломками.
Избирательный дефицит IgA – наиболее распространенный первичный иммунодефицит. Хотя его генетическую основу еще предстоит определить, а клеточные и молекулярные механизмы, в которые вовлечен IgA, и патогенез заболевания нуждаются в дальнейшем изучении, как можно более ранняя диагностика этого заболевания должна быть приоритетом врачей общей практики и в особенности врачей-педиатров.
Метки: научные исследования
30.09.2021