Возможности терапии при заболеваниях спектра оптиконевромиелита
Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) – редкие хронические аутоиммунные воспалительные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС). Тяжесть течения обусловлена, как правило, повторяющимися аутоиммунными атаками на белок водного канала аквапорина 4 (AQP4), максимально экспрессируемый в первую очередь в области зрительных нервов и спинного мозга. Для большинства пациентов характерно рецидивирующее, а не монофазное течение. Обострения часто приводят к слепоте и выраженным парезам, тяжелое обострение может закончиться летально.
Патогенез
В основе заболевания лежит хронический аутоиммунный процесс. Считается, что у AQP4- положительных пациентов AQP4-IgG проникает в ЦНС путем эндотелиального трансцитоза или в области повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и связывается с белком трансмембранных водных каналов AQP4 (наиболее распространенными изоформами AQP4 в ЦНС являются M1 и M23, и их относительное количество может вносить вклад в различия по характеру поражения и тяжести заболевания), расположенным на мембране ножек астроцитов, участвующих вместе с капиллярами в формировании ГЭБ, а также на эпендимных клетках ЦНС. Это приводит к повреждению астроцитов, преимущественным механизмом которого служит комплемент-опосредованная цитотоксичность: AQP4-IgG относится к подклассу IgG1, который активирует систему комплемента. Активация комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса, опосредующего цитотоксическое действие на астроциты путем образования пор на клеточной мембране (комплементзависимая цитотоксичность). Также формируются продукты активации комплемента, такие как C3a и C5a, которые усиливают нейровоспаление за счет своих хемотаксических эффектов с инфильтрацией нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов в ткани ЦНС, а также за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности. При нормальном состоянии в ЦНС отсутствует инициатор каскада комплемента C1q.
Следовательно, первоначальное проникновение AQP4-IgG в ЦНС и связывание с астроцитарным AQP4 не активируют комплемент. Независимые от комплемента механизмы важны для патофизиологии ЗСОНМ, особенно для раннего развития повреждений. Взаимодействие AQP4-IgG с астроцитами приводит к усилению регуляции и секреции провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления и окислительного стресса. Эти воспалительные медиаторы могут приводить к активации и пролиферации микроглии, активации макрофагов и инфильтрации нейтрофилов/эозинофилов, наблюдаемой в пораженных тканях ЦНС. Выраженная активация микроглии наблюдается в области area postrema, других областях ствола мозга и очагах поражения спинного мозга у пациентов с ЗСОНМ. Активированная микроглия и макрофаги экспрессируют рецепторы Fc для связывания IgG. Связывание рецепторов Fc с частью Fc AQP4-IgG, связанной с астроцитами, запускает высвобождение цитотоксических соединений и дополнительный астроцитарный фагоцитоз.
Критерии диагностики
Сероположительность IgG к AQP4 в контексте воспалительного поражения ЦНС во время обострения, особенно в области зрительного нерва или спинного мозга, – это все, что требуется для подтверждения диагноза ЗСОНМ на основе новейших клинических критериев. Сероотрицательность для IgG к AQP4 требует соответствия различным дополнительным критериям.
Диагностические критерии ЗСОНМ
Идентификация AQP4-IgG в 2004 г. значительно облегчила дифференциацию ЗСОНМ от рассеянного склероза. В 2006 г. выявление AQP4-IgG было включено в пересмотренные критерии диагностики ЗСОНМ. Предпочтительным методом лабораторной идентификации является определение антител к AQP4 методом клеточной презентации антигена, обладающим наибольшей чувствительностью и специфичностью по сравнению с иммуноферментным анализом.
Диагностические критерии ЗСОНМ с AQP4-IgG:
1) по крайней мере 1 клиническое проявление;
2) положительный тест на AQP4-IgG с использованием наилучшего доступного метода обнаружения;
3) исключение альтернативного диагноза.
Диагностические критерии для ЗСОНМ без AQP4- IgG или ЗСОНМ с неизвестным статусом AQP4-IgG:
1) по крайней мере 2 основных клинических проявления, возникшие в результате одного или нескольких обострений и отвечающие всем следующим требованиям:
a) по крайней мере 1-м основным клиническим проявлением должен быть оптический неврит, острый распространенный поперечный миелит или синдром area postrema;
b) диссеминация в пространстве (2 или более различных клинических проявлений);
c) выполнение дополнительных требований к магнитно-резонансной томограмме (МРТ), если это применимо;
2) отрицательные тесты на AQP4-IgG с использованием наилучшего доступного метода обнаружения или в случае, когда тестирование недоступно;
3) исключение альтернативного диагноза.
Основные клинические проявления: оптический неврит; острый миелит; синдром area postrema: эпизод необъяснимой икоты или тошноты и рвоты; острый стволовой синдром; симптоматическая нарколепсия или острый диэнцефальный синдром с ЗСОНМ-типичными очагами поражения на МРТ; церебральный синдром с ЗСОНМ-типичными зонами поражения головного мозга на МРТ.
Лечение ЗСОНМ
Учитывая, что прогрессирование инвалидизации при ЗСОНМ в значительной степени связано с последствиями повторяющихся обострений, цели фармакотерапии состоят в эффективном купировании обострений (включая самый первый эпизод) и предотвращении будущих рецидивов. Информация о показаниях к назначению терапии и потенциальных побочных эффектах лекарств необходима для четкой оценки потенциальных преимуществ и рисков для пациентов с ЗСОНМ в каждом индивидуальном случае.
Особые состояния, такие как беременность икоморбидность других аутоиммунных заболеваний, требуют дополнительной заботы и тщательного ухода. Будущие направления терапии, вероятно, будут включать идентификацию клинически полезных биомаркеров для прогнозирования рецидива и мониторинга терапевтического ответа, а также разработку эффективных лекарств с минимальными побочными эффектами, особенно оппортунистических инфекций, осложненных длительной иммуносупрессией.
Быстрое и эффективное лечение обострений имеет решающее значение для ускорения выздоровления, уменьшения неврологического дефицита и улучшения функционального результата. Терапия обострения заболевания осуществляется высокими дозами глюкокортикостероидов (ГКС): метилпреднизолон 1000мг/сут внутривенно капельно от 5 до 7 сут с последующим переводом на пероральный прием преднизолона в дозе 1мг/кг/сут. Недавние исследования показали, что внутривенное введение метилпреднизолона может улучшить остроту зрения и сохранить толщину слоя нервных волокон сетчатки при оптическом неврите, связанном с ЗСОНМ, а отсрочка лечения ГКС связана с неблагоприятными исходами (в отношении нарушения зрения.
Возможно применение инфузий человеческого иммуноглобулина в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, затем 0,4–1,0 г/кг/сут каждые 2–3 мес. Данный вариант терапии предупреждения обострений целесообразен для применения у пациентов с рецидивирующими инфекциями на фоне терапии иммунодепрессантами.
Таким образом, в настоящее время в России зарегистрировано 2 препарата для лечения ЗСОНМ, сероположительного по антителам к AQP4: сатрализумаб и экулизумаб. При этом терапия анти-MOGсероположительных пациентов и пациентов с сероотрицательным статусом окончательно не регламентирована. Лечение пациентов, сероотрицательных по антителам к AQP4, часто остается в рамках off-label.
Источник: Новикова Е.С. Возможности терапии при заболеваниях спектра оптиконевромиелита. Русский журнал детской неврологии. 2021;16(4):49-58
Метки: диагностика, клинические проявления, лечение
01.04.2022