Особенности гастроинтестинальных нарушений у детей с расстройствами аутистического спектра
Сотрудниками НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», Научно-практического центра психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой и РНИМУ им. Н.И. Пирогова, проведено исследование, целью которого был анализ современных научных данных о гастроинтестинальных нарушениях у детей при РАС.
В последние годы наблюдается рост показателей распространенности расстройств аутистического спектра (РАС) в педиатрической популяции в ряде стран, в том числе и в России, что привлекает внимание и требует дополнительных исследований. В настоящее время, по оценке Всемирной организации здравоохранения, РАС в мире диагностируется в среднем у 1 ребенка из 160 детей. По официальным данным Росстата, с 2014 по 2018 г. показатели заболеваемости аутизмом (детским и атипичным) у детей в возрасте до 14 лет увеличились на 107,1% (с 5,3 до 11 на 10 000 детей), у подростков 15–16 лет — на 206,4% (с 1,8 до 5,78 на 10 000 подростков).
Необходимость ранней диагностики РАС и организации эффективной медицинской помощи, психологической коррекции доказана в многочисленных исследованиях, так как оказывает положительное влияние на абилитацию детей с нарушением нейроразвития. Симптомы аутистических расстройств отличаются неоднородностью с высокой вариабельностью и гетерогенностью по тяжести психических и неврологических проявлений, сопровождаются соматическими расстройствами, что значительно осложняет идентификацию маркеров на начальных этапах. В то же время ранний скрининг и стратификация групп пациентов необходимы, так как нервная система первых лет жизни все еще пластична, и при своевременной медицинской помощи существует возможность предотвращения или ослабления эскалации симптомов расстройства.
Процесс роста распространенности РАС часто связан с расширением границ диагностических критериев с признанием нейроразнообразия аутистических состояний, появлением универсальных скринингов, ранней диагностикой сопутствующего генетического синдрома, повышенной осведомленностью общественности, а также пересмотром существовавшей ранее классификации нозологий (DSM-5).
РАС представляют собой клинически и этиопатогенетически гетерогенную группу нарушений нейроразвития, характеризующихся особенностями социального взаимодействия, дефицитом общения и ограниченным, стереотипным поведением (DSM-5 и МКБ-10). Фенотип РАС ассоциируется с некоторыми генетическими синдромами (синдромы Мартина – Белл, Дауна, Прадера – Вилли, Ангельмана, Смит – Магенис, ДиДжорджи и др.), хромосомными и генными мутациями, наследственными нарушениями обмена веществ (фенилкетонурия, гомоцистинурия, дефицит киназы кетокислотной дегидрогеназы жирных кислот с разветвленной цепью, синдром Смита – Лемли – Опица, синдром Санфилиппо и др.), эпилепсией. В научных исследованиях последних лет особое внимание отводится гастроинтестинальным нарушениям, ассоциированным с РАС.
Состояние кишечной микробиоты у детей с РАС
Значительное число исследовательских групп отмечают, что у детей с РАС имеются особенности микробиома кишечника по сравнению с нейротипичными детьми. Изменения микробиома кишечника оказывают влияние на развитие нервной системы, поскольку невозможно отрицать двунаправленную коммуникацию между кишечником и мозгом. D. Campion и соавт. в своей работе отмечают, что кишечная микробиота играет важную роль в кишечном гомеостазе, в развитии центральной нервной системы, а также в поведенческой модуляции и повторяющихся дисбалансах кишечной микробиоты аутичных людей. Микробиота кишечника, выделяя метаболиты, оказывает существенное влияние на функционирование центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). P. Chakraborty и соавт. исследовали взаимосвязь тяжести симптомов аутистических нарушений и желудочно-кишечных симптомов у 176 детей с РАС в возрасте от 2 до 7 лет. Большинство (93,2%) пациентов имели желудочно-кишечные симптомы, и у 88,1% участников было более одного симптома. Наиболее частые симптомы у обследованных детей отмечались в виде запора, ограничения в еде, проявления метеоризма и абдоминальной боли. Выявлена корреляция между степенью выраженности нарушений ЖКТ и тяжестью поведенческих симптомов.
- Fattorusso и соавт. считают, что измененный микробиом кишечника у детей с РАС не носит уникального характера, и некоторые результаты противоречивы, возможно, из-за неоднородности включенных в исследование пациентов. При этом дисфункция кишечника часто встречается у детей с РАС и может коррелировать с тяжестью аутизма в зависимости от степени воспалительных изменений в кишечнике. Так как пробиотики уменьшают воспалительные процессы в кишечнике и облегчают гастроинтестинальные симптомы, вероятность потенциального положительного воздействия пробиотиков с целью уменьшения симптомов аутистических нарушений требует дальнейшего изучения.
Наличие признаков иммунной дисфункции у детей с РАС продемонстрировано в исследовании D.R. Rose и соавт. Было обнаружено повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-5, IL-15 и IL-17 с более низким уровнем регуляторного цитокина TGFβ1 по сравнению с контрольной группой на фоне признаков повышенной проницаемости кишечной стенки.
В ряде исследований отмечена более высокая заболеваемость Clostridium у аутичных детей. В качестве подтверждения гипотезы о Clostridium как о потенциальном факторе риска РАС приводится исследование, в котором у детей с аутистическими расстройствами после проведенного курса ванкомицина значительно улучшились нейроповеденческие и желудочно-кишечные симптомы.
В настоящее время активно ведется поиск иных эффективных методов воздействия на микробиоту кишечника. Исследование, проведенное D.W. Kang и соавт., заключалось в трансплантации фекальной микробиоты в высоких дозах в течение 7–8 нед детям с РАС от здоровых доноров с предварительным 2-недельным курсом лечения пероральными невсасывающимися антибиотиками. Терапия переноса микробиоты улучшила состав кишечной микробиоты на 8 нед и на 80% снизила выраженность гастроинтестинальных симптомов у детей с аутистическими расстройствами к окончанию лечения. В ряде исследований также было продемонстрировано очевидное улучшение самочувствия, уменьшение выраженности желудочно-кишечных расстройств, изменение структуры микробиома кишечника и увеличение микробного разнообразия после переноса кишечной микробиоты. Тактика фекальной трансплантации представляется новым альтернативным подходом к лечению нарушения кишечной микробиоты при РАС, требующим дальнейшего изучения.
При недавнем изучении микробиоты полости рта не было выявлено различий в ее разнообразии в образцах слюны нейротипичных детей и детей с аутистическими нарушениями. Однако в образцах слюны пациентов с аутистическими нарушениями была обнаружена низкая распространенность комменсального микроорганизма Prevotella, участвующего в метаболизме сахаридов и биосинтезе витаминов.
В различных исследованиях состава кишечной микробиоты приводятся данные о значительном повышении количества Clostridium, Desulfovibrio, Caloramator, Alistipes, Sarcina, Akkermansia, Sutterellaceae и Enterobacteriaceae, ответственных за продукцию токсичных для организма метаболитов, дополнительно оказывающих патогенетическое действие при РАС. Обнаружена более высокая распространенность этих микроорганизмов в микробиоте, чем у нейротипичных детей. При этом имеются достоверные признаки снижения содержания микроорганизмов (рода Bifidobacterium, Lactobacillus, семейства Veillonellaceae, Coprococcus, Prevotella spp., Akkermansia muciniphila), оказывающих протективное противовоспалительное действие на слизистую оболочку кишечника, обеспечивающих ферментизацию углеводов и синтез витаминов, аминокислот.
Нарушения кишечной микробиоты при РАС может иметь также грибковый компонент, обусловленный наличием Candida albicans. В более широком смысле — кандидозное поражение свидетельствует о признаках облегченной адгезии псевдогифов грибов вследствие снижения барьерных функций слизистой оболочки пищеварительного тракта. Кроме того, грибы Candida albicans продуцируют токсичные метаболиты, что, возможно, также вносит определенный вклад в манифестацию гастроинтестинальных нарушений .Тем не менее, роль грибов в развитии РАС до конца не выяснена, и необходимы дополнительные исследования.
Таким образом, хотя было опубликовано множество исследований кишечной микробиоты при РАС, до сих пор нет единого мнения о точном составе кишечного микробиома, который специфичен для людей с РАС.
Взаимосвязь с расстройством питания
Исследования показали, что дети с расстройствами аутистического спектра находятся в группе риска развития расстройств питания и пищевого поведения. Среди детей и подростков с расстройствами пищевого поведения распространенность РАС составляет, по разным данным, от 3 до 10%.
До 75% детей с РАС имеют избирательность в питании, связанную с зависимостью от текстуры, запаха, цвета или температуры продуктов, ритуальное поведение при приеме пищи и компульсивное употребление определенных продуктов. Отказ от еды может проявляться длительным удерживанием пищи во рту, руминацией, неспособностью прожевать или проглотить ее вследствие задержки развития оральных моторных навыков. Поэтому существует необходимость в первую очередь исключить гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль, пищевую аллергию, непереносимость лактозы и хронические запоры. Первые проблемы, связанные с поведением во время приема пищи и выбором еды, появляются у детей в 16 мес и часто сохраняются в подростковом возрасте. Расстройства пищевого поведения при аутистических нарушениях могут быть связаны с основными симптомами ограничительного и повторяющегося поведения и различиями в сенсорном восприятии пищи. F. Solmi и соавт. описывают масштабное исследование, проведенное в Великобритании с помощью анкетирования, в выборке которого участвовал 5381 подросток в возрасте 7, 11, 14 и 16 лет. Вопросы анкеты отражали основные поведенческие расстройства пищевого поведения (ежедневно, еженедельно), которые использовались в ряде предыдущих исследований. При оценке результатов обращалось внимание на течение беременности, возраст и образование матери, ее антропометрические данные, наличие послеродовой депрессии и расстройств пищевого поведения в течение жизни. Обнаружено, что подростки, которые в возрасте 14 лет сообщают о расстройствах пищевого поведения, уже имели более выраженные аутичные социальные черты в возрасте 7 лет по сравнению с группой контроля. Полученные результаты позволили предположить, что выраженные аутичные черты в детстве могут представлять фактор риска развития расстройства пищевого поведения в подростковом возрасте.
Аутистические расстройства также часто бывают связаны с трудностями обработки сенсорной информации, включая чрезмерную или недостаточную чувствительность к сенсорным стимулам в окружающей среде. Атипичная сенсорная обработка признана особенностью РАС и встречается в 45–95% случаев. L.T. Chistol и соавт. в проведенной работе оценили взаимосвязь между оральной сенсорной обработкой и селективностью приема пищи у детей с РАС и у нейротипичных детей. Авторы пришли к выводу, что большинство детей с РАС имели атипичные сенсорные характеристики, более узкий пищевой набор, отказываясь от большего количества продуктов, потребляли меньшее количество фруктов и овощей, что требует взаимодействия с многопрофильной группой специалистов.
Типичное развитие пищевого поведения состоит в том, что большинство детей проходят стадию пищевой неофобии, при которой отказ здорового ребенка принимать новые продукты в свой привычный рацион носит преходящий характер. Однако дети с нетипичным избеганием пищевых продуктов не желают есть знакомые продукты или пробовать новые, что наблюдается в 35% случаев, и не реагируют на повторное введение продуктов так, как нейротипичные дети. Без вмешательства со стороны педиатров и родителей диета детей с избирательным приемом пищи остается ограниченной до взрослого возраста, поэтому необходимо раннее выявление трудностей в питании. В дальнейшем полезна многопрофильная помощь специалистов для улучшения сенсорных ощущений, связанных с приемом пищи, а также для повышения адекватности и разнообразия в питании.
Гастроинтестинальные симптомы
Исследовательские группы, занимающиеся вопросами, связанными с аутистическими расстройствами у детей и подростков, подчеркивают высокую распространенность у них сопутствующих гастроинтестинальных нарушений. По данным обзора C. Holingue и соавт., средняя распространенность запора среди аутичных детей составляет 22,2% (4,3–45,5%), диареи — 13,0% (2,3–75,6%) и других симптомов — 46,8% (4,2–96,8%).Среди других симптомов встречаются жалобы на абдоминальную боль, метеоризм, рвоту, проявления гастроэзофагеального рефлюкса.
В исследовании M. Prosperi и соавт. изучались распространенность и характер желудочно-кишечных симптомов и пищевой избирательности у 163 дошкольников с РАС. По данным исследования, 40,5% детей с РАС имели хотя бы один тяжелый желудочно-кишечный симптом или пищевую селективность. Группа исследуемых детей имела также проблемы со сном, самоповреждающее поведение и повышенную тревожность, но не отличалась значительно по показателям IQ и степени тяжести аутизма.
Вследствие нарушенной коммуникации, измененного восприятия большинство пациентов затрудняются сообщить об абдоминальной боли и могут проявлять возбуждение, нарушение сна и другие поведенческие симптомы, не указывая на наличие симптомов со стороны ЖКТ. Диагностика патологических состояний этой группы пациентов бывает сложной и длительной. Спектр аутистических симптомов, влияющих на гастроинтестинальные симптомы, включает сопротивление изменениям рациона питания, коморбидную тревогу, нарушение моторики пищеварительного тракта и измененное сенсорное восприятие в виде болевого синдрома.
- Restrepo и соавт. в своей работе отметили, что гастроинтестинальные симптомы чаще встречались у детей с РАС по сравнению с группой нейротипичных детей (47,8 и 17,8% соответственно). При этом 30,6% детей с аутистическими нарушениями испытывали множественные симптомы со стороны ЖКТ по сравнению с группой контроля (5,4%). Одновременно гастроинтестинальные расстройства сопровождались усилением самоповреждающего поведения, соматическими жалобами, сокращением продолжительности сна.
Возможно, заподозрить коморбидную патологию приемлемо по изменению состояния и усиливающейся стереотипности поведения, гиперактивности, повышению тревожности, агрессии, самоповреждению, которые коррелируют с выраженностью гастроинтестинальных симптомов. Вопрос причинно-следственной связи между выраженностью поведенческих симптомов и появлением нарушений со стороны ЖКТ остается еще открытым. В настоящее время также нет убедительных свидетельств связи РАС с целиакией, иммуноопосредованными заболеваниями.
Дети и подростки с РАС имеют повышенный риск развития ожирения и избыточного веса вследствие меньшего интереса к активному поведению и занятиям спортом, нарушения сна, приверженности к повторяющемуся режиму питания, включающему высококалорийные продукты, возможного назначения по показаниям и приема препаратов (нейролептиков, противосудорожных препаратов), способствующих увеличению массы тела.
В обзоре J. Wasilewska и M. Klukowski приводятся сведения эндоскопических исследований верхних и нижних отделов ЖКТ у детей с аутистическими расстройствами. Результаты показали эндоскопические и гистопатологические признаки рефлюкс-эзофагита, хронического гастрита и хронического дуоденита. При колоноскопических исследованиях часто выявлялись илеоколит и воспалительные инфильтраты слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника. Часть пациентов имели признаки хронического воспаления слизистой оболочки кишечника низкой степени, которые являлись продромальными фазами воспалительного заболевания кишечника.
В исследовании A. Krigsman и S.J. Walker приводятся результаты колоноскопии при РАС, которые демонстрируют признаки хронического воспалительного повреждения тонкого и толстого кишечника в виде инфильтрации иммунными клетками слизистой оболочки кишечника, узловой лимфоидной гиперплазии, участков лимфангиэктазии кишечной стенки. Но, по мнению авторов, уникальные воспалительные характеристики ассоциированного с РАС энтерита отличаются от картины воспалительных заболеваний кишечника. При микроскопии образцов биопсии обнаружены усеченные и разрушенные микроворсинки энтероцитов с процессами самовосстановления в виде фибринозного покрытия, что приводит к нарушению процессов пищеварения вследствие исчезновения ферментов щеточной каймы и повышения кишечной проницаемости. Внутрипросветное содержимое кишечника в виде макромолекул поступает в капилляры слизистой оболочки кишечника, вызывая местную активацию В- и Т-лимфоцитов с последующей выработкой провоспалительных цитокинов, антител, иммунных комплексов и их поступлением в периферическое кровеносное русло. Провоспалительные цитокины, образующиеся в кишечнике, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, оказывая нейротоксическое воздействие.
В ряде исследований приводятся данные о сниженной экспрессии белков плотных контактов (трицеллюлин, клаудин-1, окклюдин), формирующих кишечный барьер, при высоких показателях зонулина, что свидетельствовало о наличии высокой проницаемости кишечного барьера.
Заключение
Питание является определяющим фактором развития ребенка. Существует необходимость ранней диагностики и оценки гастроинтестинальных нарушений при РАС, возможности их коррекции с целью оптимизации питания, разработки индивидуального комплексного лечения и тактики ведения с привлечением специалистов различных профилей. Пути решения отражены в приказе Минздрава России от 13 июня 2019 г. N 396н «О внесении изменений в Порядок проведения профилактических медицинских осмотров несовершеннолетних», в котором указывается, что «в рамках профилактического медицинского осмотра несовершеннолетних, достигших возраста 2 лет, скрининг на выявление группы риска возникновения или наличия нарушений психического развития осуществляется путем проведения анкетирования родителей детей, осмотра врачом-психиатром детским в отношении детей, включенных в группу риска возникновения или наличия нарушений психического развития».
Сулейманова З.Я., Устинова Н.В., Турти Т.В. Педиатрическая фармакология. 2022;19(2):99-104.
Метки: исследования, микробиота, РАС
03.06.2022