Пищевая аллергия, кишечная микробиота и пробиотики

В статье приведены факторы, влияющие на колонизацию кишечника ребенка. Кишечная микробиота матери, ее здоровье, способ родоразрешения (естественные роды или кесарево сечение), тип вскармливания (грудное или искусственное кормление) – все эти факторы оказывают воздействие на процесс колонизации кишечника и становление иммунного ответа.

Пищевая аллергия (ПА) относится к ведущим проблемам современной педиатрии, поскольку по данным опроса родителей это заболевание встречается по меньшей мере у 12% детей. Аллергия может развиваться в ответ на сенсибилизацию к любому пищевому белку, но наиболее часто чувствительность появляется к белкам коровьего молока (БКМ), яиц, злаков (пшеница, рис, овес), орехов, рыбы и курицы. ПА может клинически проявляться поражением кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и даже респираторными симптомами. Иммунологические механизмы, лежащие в основе ПА, могут быть связаны с гиперпродукцией специфических IgE или могут быть опосредованы клеточными механизмами (не IgE).

К настоящему времени существует множество исследований, посвященных изучению кишечной микробиоты, в которых доказана ведущая роль микроорганизмов в формировании иммунного ответа организма хозяина. Кишечная микробиота способствует переключению преимущественной дифференцировки Th-лимфоцитов с Th2-типа, свойственного новорожденным, на образование Tr-клеток (регуляторных) с соответствующим усилением образования TGF-β и IL-10, т. е. под влиянием кишечной микробиоты формируется иммунологическая толерантность. Этот процесс происходит в первые месяцы жизни ребенка и оказывает долгосрочное воздействие, закладывая особенности иммунного ответа организма на внешние инфекционные и пищевые антигены, что определяет предрасположенность к развитию пищевой аллергии в будущем.

Микробиота кишечника и родовых путей матери, в т. ч. состояние здоровья матери и прием/отсутствие приема антибиотиков, является первым важнейшим фактором, влияющим на развитие КМ ребенка. В связи с тем, что первичная колонизация кишечника новорожденных происходит под влиянием кишечной, вагинальной, кожной флоры матери и ее грудного молока, которое содержит штаммы бактерий, транслоцированные из кишечника матери, состав материнской КМ может оказывать влияние на формирование микробиоты ребенка.

Второй значимый фактор – способ родоразрешения (кесарево сечение). КМ новорожденных детей при вагинальных родах наиболее близка к вагинальной микробиоте матери, где доминируют Lactobacillus, Prevotella, Atopobium, в то время как при кесаревом сечении КМ близка к кожной микробиоте с доминированием стафилококков. Выявлено, что при кесаревом сечении (КС) у младенцев присутствует 64–82% метициллинрезистентных штаммов (Staphylococcus aureus). Нарушения состава КМ у детей, рожденных КС, не нормализуются вплоть до достижения ребенком 1 года. Более того, такие дети сохраняют в течение года снижение соотношения анаэробных бактерий по отношению к факультативным, что указывает на слабое развитие доминирующей в норме анаэробной микрофлоры, не способной подавить рост факультативных бактерий. Также у детей наблюдается повышение количества энтеробактерий (Klebsiella, Enterobacter) и чаще присутствуют клостридии (Clostridium perfringens и Clostridium difficile).

КС нарушает не только характер, но и разнообразие КМ у детей. По данным исследования КМ G. Biasucci et al., проведенного среди новорожденных детей (3-дневный возраст) в результате КС, было обнаружено снижение видового разнообразия и отсутствие бифидобактерий в образцах стула, в то время как у родившихся естественным путем детей доминировали Bifidobacterium longum и Bifidobacterium catenulatum.

Известно, что снижение разнообразия КМ является значимым фактором риска развития атопии у детей. По данным E. Forno et al., снижение числа и разнообразия КМ у младенцев в возрасте 1 мес. повышало вероятность развития атопии на протяжении первого года жизни. Авторы показали, что у детей с низким разнообразием КМ достоверно чаще развивались признаки атопии по сравнению с детьми, имевшими более высокий индекс разнообразия КМ.

Третий важнейший фактор – характер вскармливания (отсутствие грудного молока или ранний перевод на искусственное вскармливание). Грудное вскармливание новорожденного ребенка во многом определяет формирование КМ. У здоровых детей, получающих грудное вскармливание, доминирующим классом микробов кишечника являются бифидобактерии. У детей в возрасте 1 мес. была выявлена прямая связь уровня бифидобактерий с продукцией секреторного IgA, также было отмечено снижение уровня провоспалительного цитокина IL-6.

Согласно доминирующей ранее «гигиенической гипотезе» недостаточное взаимодействие с внешними антигенами в раннем возрасте повышает риск аллергических заболеваний за счет преимущественно Th2-направленного сдвига адаптивного иммунного ответа. Однако в свете современных представлений именно нарушение становления КМ позволяет сохранять эту иммунную направленность, поэтому в последние годы стала популярна «гипотеза старых друзей», которая утверждает, что присутствие нормальных бактерий (прежде всего, бифидобактерий) в кишечнике крайне важно для созревания дендритных клеток, которые направляют иммунный ответ и стимулируют образование Т-регуляторных Tr-клеток с продукцией соответствующих цитокинов (TGF-β, IL-10). Этот механизм подавляет воспалительный ответ к собственным кишечным микробным антигенам, расширяя впоследствии формирование иммунологической толерантности к пищевым антигенам и аутоантигенам.

Важность КМ в регуляции иммунного ответа подтверждается выявленными различиями в составе кишечной микробиоты здоровых детей и детей, страдающих пищевой аллергией. В. Bjorksten et al. обнаружили более высокий уровень Staphylococcus aureus и более низкий уровень Bacteroides и Bifidobacteria у детей-аллергиков в возрасте 2 лет. У детей с атопией в возрасте 18 мес. было увеличено количество клостридий IV и IVa кластеров, в то время как у здоровых детей того же возраста количество Bacteroidetes было в 3 раза выше по сравнению с детьми с атопией. Кроме того, изменение состава и уменьшение видового разнообразия КМ нарушает проницаемость кишечной стенки и увеличивает проникновение микробных и пищевых антигенов. В свою очередь, избыточная антигенная нагрузка усиливает процессы воспаления в слизистой оболочке кишечника и изменяет иммунный ответ на антигены.

Проспективные исследования показали, что изменения КМ формируются раньше, чем появляются клинические симптомы аллергии. Поскольку именно бифидобактерии оказывают наиболее значительное воздействие на формирование иммунного ответа, их низкий уровень и медленное становление могут быть определяющими факторами в формировании пищевой аллергии у ребенка. У аллергиков снижено общее количество бифидобактерий и изменен их состав: увеличено количество свойственной взрослым Bifidobacterium adolescentis.

Понимание иммуномодулирующей роли КМ стало основой для изучения возможного влияния пробиотиков на развитие пищевой аллергии. Это обусловлено следующими механизмами: усилением барьерных функций кишечного эпителия и снижением его проницаемости; модификацией аллергена за счет его ферментации микрофлорой; модуляцией локального иммунного ответа.

Адгезия пробиотиков к кишечному эпителию и присутствие их в составе биопленки – в слое слизи, покрывающем поверхность эпителия, – обеспечивает их взаимодействие с иммунной системой кишечника. Они оказывают влияние на врожденный и адаптивный иммунные ответы на уровне эпителия, дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток.

Очевидно, что разные штаммы пробиотиков способны по-разному восприниматься иммунной системой, более того, восприятие каждого из них может быть индивидуально, поскольку оно зависит от состояния иммунной системы и собственной микробиоты хозяина. Большинство клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что определенные пробиотические штаммы лактобацилл (L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. casei, но не L. plantarum, L. gasseri, L. johnsonii) и младенческие штаммы бифидобактерий (B. animalis lactis, B. longum, но не B. adolescentis) оказывают стимулирующее воздействие на дендритные клетки кишечника с последующим образованием Tr-клеток и выработкой IL-10, т. е. способствуют формированию иммунологической толерантности. Эта селективность объясняется способностью некоторых пробиотических штаммов связывать внутриклеточные молекулы адгезии дендритных клеток 3-захватывающего неинтегрина (3-grabbing non-integrin (DC-SIGN), что облегчает индукцию дендритными клетками образования Tr-клеток. Изменение регулируемого дендритными клетками баланса адаптивного иммунитета под влиянием пробиотиков сопровождается снижением, с одной стороны, провоспалительного ответа (Th1, Th12), с другой – образованием Th2 и синтезом IgE, что препятствует развитию аллергии.

Иммуномодулирующее действие пробиотиков раскрывает широкие перспективы для их применения в различных клинических ситуациях. Противовоспалительный эффект, оказываемый пробиотиками, может быть не только локальным, но и системным, и может также сопровождаться снижением желудочно-кишечных и внекишечных проявлений воспаления.

Метаанализ исследований профилактического назначения пробиотиков, проведенных с 2001 по 2009 гг., показал, что прием лактобацилл беременными женщинами может быть полезен для профилактики атопического дерматита у детей в возрасте от 2 до 7 лет, но эффект различных штаммов существенно отличается.

Учитывая главенствующую роль бифидобактерий в формировании иммунологической толерантности, при выборе пробиотика с целью профилактики пищевой аллергии следует отдавать предпочтение препаратам, содержащим также бифидобактерии младенческих штаммов. Имеется ввиду, что раннее назначение пробиотиков, содержащих лактобациллы и бифидобактерии, может быть наиболее эффективной профилактикой аллергии. Это в особенности важно для детей, рожденных путем КС, и детей на искусственном вскармливании.

Согласно проведенным научным исследованиям Lactobacillus rhamnosus способствуют развитию следующих процессов:

■ синтезу бактериоцинов – белков, подавляющих рост патогенных микроорганизмов;

■ образованию КЦЖК и молочной кислоты, слабому закислению кишечного химуса, что благоприятствует становлению оптимального биоценоза, в частности, способствует росту бифидобактерий и улучшает всасывание кальция;

■ снижению риска развития дисбаланса микрофлоры и антибиотик-ассоциированной диареи во время приема антибиотиков;

■ модуляции иммунной защиты, повышению фагоцитарной активности и уровня иммуноглобулина А (IgA);

■ достоверному снижению проявлений атопического дерматита, в т. ч. у детей грудного возраста, и частоты развития аллергических состояний;

■ уменьшению частоты инфекционных заболеваний, острых респираторных заболеваний и кишечных инфекций;

■ уменьшению числа эпизодов кишечной колики. В свою очередь, Bifidobacterium longum способствуют формированию иммунологической толерантности, обладают противовоспалительным действием, способствуют синтезу витаминов в кишечнике и лучшему усвоению питательных веществ, подавляют рост патогенных микробов.

Сбалансированное сочетание Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium longum представляет собой симбиоз бактерий, усиливающих эффективность друг друга, что способствует оптимальному становлению кишечного микробиоценоза с рождения и является профилактикой как инфекционных заболеваний, так и пищевой аллергии.

Источник: Пищевая аллергия, кишечная микробиота и пробиотики Корниенко Е.А.

Медицинский совет. 2022;16(1):178–183

Метки: аллергия, нутрициология

14.06.2022