Посттромботический синдром у детей

За последние несколько десятилетий возросло количество венозных тромбозов, особенно среди

госпитализированных детей. Вероятно, это результат прогресса в области ухода за тяжелобольными детьми, а также повышения осведомленности врачей о тромботических осложнениях. Возникновение тромбозов глубоких вен (ТГВ) приводит к ухудшению качества жизни пациента, удлинению сроков его пребывания в стационаре, а также повышает стоимость лечения. Осложнения ТГВ классифицируют в зависимости от локализации тромба. Они включают в себя: посттромботический синдром (ПТС), который может возникнуть после ТГВ верхней или нижней конечности (основные симптомы: отек, боль, варикозное расширение вен, в тяжелых случаях – язвы); последствия тромбоэмболии легочной артерии (повышение давления в легочной артерии и, соответственно, развитие сердечно-легочной недостаточности); последствия тромбозов вен редких локализаций (центральная нервная система, тромбозы внутренних органов). Симптомы включают в себя нарушение функции пораженного органа, вплоть до атрофии.

ПТС – это наиболее распространенное отсроченное осложнение ТГВ у детей, в основе которого лежит развитие хронической венозной недостаточности. ПТС приводит к снижению качества жизни детей, а при тяжелом течении – повышает риск инвалидизации во взрослом возрасте, поэтому профилактика осложнений ТГВ является очень важной задачей.

Патогенез

Данные о патофизиологии ПТС в основном получены из клинических исследований, выполненных среди взрослых. Патогенез складывается из 2 основных звеньев: это обструкция венозного оттока тромботическими массами и недостаточность венозных клапанов, допускающая рефлюкс. Из-за нарушения оттока просвет вены расширяется, а также создается повышенное давление в венозном русле. Затем в патологический процесс вовлекаются капилляры, происходит транссудация жидкости в окружающие ткани, в результате чего возникают отеки, гипоксия тканей, и впоследствии подкожный фиброз и изъязвление кожных покровов.

Существует тесная связь между воспалением и тромбозом. Воспалительный процесс на уровне глубоких вен может способствовать разрушению венозных клапанов, рефлюксу и последующему развитию ПТС. В литературе есть исследования о взаимосвязи воспалительных цитокинов и молекул адгезии с развитием ПТС.

E.M. Roumen-Klappe et al. оценили уровень воспалительных маркеров – IL-6 и С-реактивного белка (СРБ) – у пациентов с ТГВ в острой фазе и у пациентов с ПТС. В ходе исследования они продемонстрировали, что у пациентов с повышенной концентрацией IL-6 и СРБ в дебюте ТГВ отмечалось повышенное давление в венозном русле через 3 мес, а через год повышалась частота развития ПТС. У больных с высоким уровнем IL-6 возрастал риск неполной реканализации.

Реканализация является обычным явлением после острого ТГВ, но факторы, влияющие на нее, до конца не изучены. M.H. Meissner et al. Исследовали взаимосвязь между реканализацией и плазменными маркерами свертывания и фибринолиза, такими как протромбиновый фрагмент 1 + 2 (F1 + 2), активность тканевого активатора плазминогена (t-PA), активность ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и концентрация антигена t-PA. Данные маркеры определяли перед началом антикоагулянтной терапии, затем через 14 дней, 1 мес и каждые 3 мес в течение 1 года после эпизода ТГВ. Процент реканализации был напрямую связан с исходными уровнями активности t-PA и обратно пропорционален F1 + 2, антигену t-PA и PAI-1.

Также в реканализации и организации тромба принимают участие лейкоциты. Часто тромб плотно прилегает к стенке вены, соответственно, процессы, происходящие внутри тромба, неизбежно затрагивают венозную стенку.

Непораженные сегменты вен у пациентов с ПТС также были толще по сравнению с группой с острым ТГВ без ПТС и с группой здоровых исследуемых. Авторы статьи предполагают, что одной из возможных причин может быть развитие венозного рефлюкса у пациентов с ПТС.

Соответственно, быстрое и полное рассасывание тромба снижает риск повреждения стенок вен и клапанов и уменьшает или предотвращает развитие хронической венозной недостаточности.

Факторы риска

В настоящее время выявлено несколько прогностических маркеров развития ПТС у детей. Обращает на себя внимание, что выборки детей в исследованиях довольно разнородные и число пациентов невелико, что ограничивает возможности обобщения результатов.

Факторы риска развития ПТС можно классифицировать следующим образом: связанные с пациентом и его лечением: индекс массы тела (ИМТ), сопутствующие заболевания, такие как врожденный порок сердца, наличие центрального венозного катетера (ЦВК).

У детей с повышенным ИМТ чаще развивается ПТС, однако данный показатель не является предиктором развития ПТС. Показатели ИМТ в начале исследования не коррелировали с риском развития ПТС; однако значения ИМТ, замеренные в конце исследования, показали достоверную корреляцию с развитием ПТС. Ожирение увеличивает риск развития тяжелого ПТС, а также приводит к ограничению физической активности. Снижение веса после ТГВ как средство профилактики развития ПТС остается привлекательной гипотезой для проверки в будущих исследованиях.

Такие факторы, как пол и наличие врожденных пороков сердца, не коррелировали с развитием этого осложнения.

Около 50 % случаев ТГВ у детей и почти 90 % наблюдений венозных тромбозов у новорожденных связаны с наличием ЦВК. Большое количество случаев ЦВК-ассоциированных тромбозов протекают бессимптомно и поэтому не обнаруживаются, тем не менее развитие ПТС у детей после ЦВК-ассоциированного тромбоза не редкость.  Рентгенологически подтвержденный ЦВК-ассоциированный ТГВ и окклюзия ЦВК без установленного диагноза ТГВ являются прогностическими факторами развития ПТС.

Связанные с тромбом: количество тромбированных вен, отсутствие разрешения ТГВ, рецидив ТГВ. R. Kumar et al. в последующем исследовании также подтверждают, что независимыми предикторами развития ПТС были степень венозного тромбоза (а именно количество тромбированных венозных сегментов на момент постановки диагноза), а также наличие рецидивирующего ипсилатерального тромбоза (при однофакторном анализе).

Биомаркеры плазмы (т. е. повышение концентрации D-димера, повышение активности фактора

VIII, СРБ). По данным исследования R. Kumar et al., маркеры тромбофилии, такие как дефицит протеина S, протеина C, антитромбин III, наличие мутации в факторе V Leiden и факторе II G20210A, не повышают риск развития ПТС.

Повышенная концентрация фактора VIII в плазме (> 150 МЕ/л), D-димера (> 500 нг/мл) или обоих маркеров при постановке диагноза ТГВ и стойкое повышение хотя бы одного из этих показателей после завершения стандартного курса антикоагулянтной терапии (3–6 мес) являются предикторами развития осложнений, таких как отсутствие разрешения тромба, рецидив ТГВ, развитие ПТС.

N.A. Goldenberg et al. отмечают, что механизмы с помощью которых повышенная концентрация фактора VIII способствует первичной и рецидивирующей венозной тромбоэмболии, неясны. Предполагают, что повышенная концентрация фактора VIII обусловлен наследственной предрасположенностью или является результатом гиперреактивности эндотелия в ответ на поражение сосудистой стенки (что может быть одной из причин тромбообразования).

Выявление положительной пробы на волчаночный антикоагулянт в течение 2 недель после постановки диагноза ТГВ значимо увеличивало шансы развития ПТС.

Связанные с лечением тромбоза (т. е. время и продолжительность антикоагулянтной терапии, использование механического или фармакологического тромболизиса).

Применение тромболитической терапии приводит к более быстрому улучшению проходимости вен и уменьшению степени повреждения клапанов в сравнении с монотерапией антикоагулянтами. Однако все еще не достаточно данных для того, чтобы рекомендовать тромболизис в качестве 1-й линии терапии при ТГВ для профилактики развития ПТС у детей.

Разработана риск-ассоциированная модель для выявления взрослых пациентов с высоким риском развития ПТС. Предикторами высокого риска являются локализация ТГВ в подвздошной вене, ИМТ более 35 кг/м2 и степень тяжести по шкале Виллалта от средней до тяжелой при диагнозе ТГВ. По сравнению с пациентами с баллом 0, у больных с баллом более 4 отношение шансов для развития ПТС составляло 5,9. Для применения в детской практике существует модель оценки ПТС, разработанная S. Kuhle. Она включает в себя 3 показателя:

  • степень разрешения тромба (полная/частичная/отсутствует). Отсутствие реканализации или увеличение размеров тромба повышают шанс развития ПТС в 3,96 раза по сравнению с детьми с полным разрешением тромба. Оценить влияние рецидива тромбоза на риск развития ПТС не представлялось возможным, так как число пациентов с рецидивирующими ТГВ в исследовании было довольно небольшим.
  • количество затромбированных сосудов. Каждый дополнительный сосуд, вовлеченный в процесс тромбоза, повышает риск ПТС в 2,05 раза.
  • длительность наблюдения за пациентом после эпизода ТГВ. С каждым годом после тромбоза риск развития ПТС повышался в 1,22 раза.

Диагностика

Диагностика ПТС основывается на клинических симптомах, жалобах пациента и данных осмотра. В настоящее время нет лабораторных или инструментальных тестов, которые являются стандартом диагностики ПТС. Симптомы могут беспокоить постоянно или периодически, возможно ухудшение клинической ситуации со временем. К основным признакам относятся отек, боль в ногах, варикозное расширение поверхностных вен, уплотнение кожи и в тяжелых случаях – появление язв.

Так как основные симптомы ПТС схожи с клиникой ТГВ, чтобы разграничить эти 2 состояния, необходимо уделить внимание времени установки диагноза. Международное общество по тромбозу и гемостазу предлагает ориентироваться на следующую схему при установке диагноза:

  • «возможный ПТС» – до 6 мес после острого ТГВ;
  • «подтвержденный ПТС» – не менее 12 мес после диагностики ТГВ.

Для стандартизации оценки ПТС разработаны оценочные шкалы. Среди них шкала Виллалта и ее адаптированный вариант для применения в педиатрической практике (Villalta scale/Modified Villalta scale), клинико-этиолого-анатомо-патофизиологическая шкала (CEAP) и шкала Манко-Джонсон (Manco-Jonson instrument).

Данные по валидации шкалы опубликованы только для шкалы Манко-Джонсон. Использование данной шкалы возможно как у детей с ТГВ нижней конечности, так и после перенесенного ТГВ верхней конечности. Шкала Манко-Джонсон включает в себя шкалу CEAP для оценки симптомов хронической венозной недостаточности, а также шкалу боли Вонга–Бейкера для оценки болевого синдрома.

 Заключение

Несмотря на то, что понимание основных механизмов, которые приводят к развитию ПТС, улучшилось за последнее десятилетие, остаются пробелы в знаниях патофизиологии, факторов риска, профилактик и лечения ПТС в детской популяции. Также необходимы эпидемиологические исследования, чтобы лучше охарактеризовать заболеваемость и естественное течение ПТС у детей. В клинической практике, а также при проведении исследований важно стандартизировать подход к диагностике ПТС, определить продолжительность динамического наблюдения за пациентами после ТГВ в целях оценки отдаленных последствий. Учитывая, что в случае развития ПТС после ТГВ дети будут страдать от различных физических и социальных последствий в течение многих десятилетий, проблемы своевременного выявления и профилактики ПТС являются очень важной задачей.

 

Источник: Посттромботический синдром у детей (обзор литературы)

Яфошкина Т.Ю., Жарков П.А.

Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2022;9(1):45–51.

Метки:

23.06.2022