Саркоидоз как причина генерализованной лимфаденопатии у ребенка дошкольного возраста: клинический случай
Одной из причин неопухолевых неинфекционных лимфаденопатий выступает саркоидоз — системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся поражением различных органов и систем, образованием неказеифицирующихся гранулем с иммунными (при участии Т-клетоки макрофагов) механизмами формирования гранулематозного воспаления. Гранулемы чаще всего образуются в легких и лимфатических узлах, но могут поражать любой орган и нарушать его функцию. По некоторым данным (Дания, 1979–1994), заболеваемость детей саркоидозом составляет 0,22–0,27 на 100 тыс. детской популяции.
По данным, в период с 2015 по 2020 г. в Тюменской области зафиксирован единственный случай верифицированного саркоидоза у ребенка в возрасте 4 лет и два случая саркоидоза у подростков; таким образом, заболеваемость за этот период в разные годы составляла 0,27–0,55 случая на 100 тыс. детского населения. Опубликованы единичные описания саркоидоза у детей младше 5 лет. Низкая распространенность заболевания среди детей младшей возрастной группы, является причиной низкой настороженности специалистов в отношении таких случаев болезни, незнания тактики терапии и наблюдения за такими пациентами.
Клинический пример
Девочка Н., возраст — 4 года, доставлена в приемное отделение стационара с жалобами на повышение температуры до 39 °С в течение последних 9 сут, выраженную слабость, утомляемость.
Анамнез заболевания. Заболела остро. Осмотрена педиатром в первые сутки заболевания по поводу высокой температуры (до 39 °С) и снижения аппетита. Установлен диагноз «острая респираторная вирусная инфекция», назначена симптоматическая терапия. В течение 5 сут амбулаторного лечения сохранялись интермиттирующая лихорадка с непродолжительным снижением температуры после приема жаропонижающих средств, отказ от еды и вялость, что явилось причиной госпитализации в стационар по месту жительства. При осмотре пальпировали лимфатические узлы верхней половины туловища (затылочные, сосцевидные, подчелюстные, передне- и заднешейные, подмышечные), а также лимфатические узлы нижней половины туловища (паховые, подколенные) — все размером до 0,5 см. В общем анализе крови: лейкопения — 2,4 х 109/л, снижение концентрации гемоглобина до 82 г/л; по данным рентгенографии органов грудной клетки — увеличение лимфатических узлов корня левого легкого. Предварительный диагноз: «Лихорадка без очага инфекции». В терапии: цефотаксим в возрастной дозировке, жаропонижающие препараты при повышении температуры выше 38,5 °С. На фоне терапии интермиттирующая лихорадка сохранялась. На 9-е сут от начала заболевания пациентка переведена в областную клиническую больницу для уточнения диагноза и определения тактики терапии.
Анамнез жизни. Со слов матери, ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне инфекции мочевой системы в ранних сроках. Роды вторые, срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении — 2930 г. Грудное вскармливание до 12 мес. Острые респираторные заболевания — 5–6 раз в год до настоящего заболевания. Вакцинация по возрасту, без особенностей. Аллергоанамнез не отягощен. Саркоидоза у других членов семьи не выявлено.
Предварительный диагноз: Лихорадка без очага инфекции, генерализованная лимфаденопатия. Стратегия дифференциальной диагностики лимфаденопатии определена протоколом клинических рекомендаций «Лимфаденопатии» (2018): при обнаружении лимфаденопатии необходимо исключить наличие инфекционных, аутоиммунных и гематологических заболеваний, онкопатологии, иммунодефицита. С этой целью выполнен ряд лабораторных исследований, большой спектр лабораторных исследований патологических отклонений не выявил.
С целью исключения инфекционной причины генерализованной лимфаденопатии методом иммуноферментного анализа определяли наличие антител к вирусам иммунодефицита человека, гепатита С и В (HBs-антиген), методом полимеразной цепной реакции — наличие вируса простого герпеса 1, 2, 4 и 6-го типов, цитомегаловируса, вируса Эпштейна – Барр, с помощью реакции непрямой гемагглютинации — антитела к Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Результаты всех тестов отрицательные. Микробиологическое исследование мазка слизистой оболочки полости носа, зева, мочи, крови: роста микрофлоры не выявлено. Бактериологическое исследование кала: патогенные бактерии кишечной группы не выявлены. Тест с рекомбинантным туберкулезным антигеном человеческим: результат отрицательный. Флюорография родителей ребенка: патологии не выявлено. Проведены инструментальные исследования: компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и КТ органов грудной клетки.
КТ органов брюшной полости с контрастным усилением в артериальную, венозную и отсроченную (6-я мин) фазы в высокоразрешающем режиме с толщиной срезов 64 х 0,5 мм с последующим построением трехмерных MIP, MPR, 3D-реконструкцией: размеры печени — 16 х 8 х 14,5 см, селезенки — 10 х 5 х 17,2 см, без очаговых изменений плотности; в области нижнего края селезенки визуализируется добавочная долька размерами до 24 мм; в проекции ворот селезенки выявляются лимфатические узлы размерами до 16 мм; обнаружены множественные парааортальные лимфоузлы размерами до 11 мм, брыжеечные лимфоузлы — до 6 мм.
КТ органов грудной клетки, высокоразрешающий режим с толщиной срезов 64 х 0,5 мм с последующим построением реконструкций с толщиной среза 1 и 3 мм с последующим построением трехмерных MIP, MPR-реформации: по всем легочным полям, преимущественно в базальных отделах нижней доли левого легкого, определяются округлые образования (фокусы инфильтрации?) размерами до 3–9 мм, внутригрудные лимфатические узлы — до 6–7 мм, подмышечные лимфатические узлы — до 7 мм.
При неустановлении в результате клинического, лабораторного и инструментального исследований причины лимфаденопатии следующий этап диагностики должен включать гистологическое исследование увеличенного лимфатического узла. В этой связи пациентке Н. была проведена миниторакотомия, выполнены медиастинальная лимфаденэктомия, биопсия легочной ткани. При гистологическом исследовании обнаружено множество гранулем без казеозного некроза, так называемых гранулем саркоидного типа. Принимая во внимание, что ранее иные гранулематозные заболевания были исключены, этот результат рассматривали как маркер саркоидоза. Гистологические препараты были пересмотрены в референсной лаборатории филиала Национального медицинского исследовательского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний (г. Екатеринбург). Определены неказеифицирующиеся эпителиоидноклеточные гранулемы. Отмечено, что полученные данные более соответствуют саркоидозу в гранулематозной стадии.
Одной из причин генерализованной лимфаденопатии является саркоидоз. У детей это саркоидоз с ранним началом (синдром Блау), моногенное наследственное аутовоспалительное заболевание, и саркоидоз детей старшего возраста и подростков, патогенез которого, как и у взрослых, опосредован участием системы адаптивного (приобретенного) иммунитета. Возникновение саркоидоза с ранним началом может являться следствием мутации в гене паттерн-распознающего рецептора NOD2, активация которого приводит к гиперэкспрессии ядерного фактора транскрипции NF-B, усиливающего продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли альфа, и других цитокинов, хемокинов и молекул адгезии. Для саркоидоза взрослых характерны усиление экспрессии HLA класса II на макрофагах, гиперактивация иммунного ответа Th1-типа в зонах тканевого поражения, активация В-лимфоцитов и повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов. Этиологические факторы саркоидоза не установлены, однако решающую роль в развитии саркоидоза отводят воздействию внешних триггеров на организм с генетической предрасположенностью.
У пациентки, описанной выше, лимфаденопатия диагностирована в возрасте 4 лет в сочетании с лихорадкой, интоксикацией, изменениями в общем анализе крови в виде двухростковой цитопении. В результате проведенных исследований установлено, что лимфаденопатия имела генерализованный характер. Исключены инфекционные причины лимфаденопатии, определены очаговые поражения легочной ткани, отсутствие изменений в биохимическом анализе крови, отрицательные значения острофазовых и онкомаркеров. Гистологическое исследование лимфатического узла определило наличие неказеифицирующихся гранулем, что при исключении вышеперечисленных причин лимфаденопатии в совокупности с повышенным уровнем АПФ является признаком саркоидоза. Проведенное генетическое исследование у пациентки выявило дефект гена TNFRSF13B, что, по данным литературы, ранее выявлялось у пациентов с саркоидозом легких.
Отечественный опыт по терапии саркоидоза сопоставим с зарубежным. Основным направлением лечения детей с саркоидозом является иммуносупрессивная терапия. По данным ретроспективного исследования трех национальных регистров саркоидоза, глюкокортикостероиды как терапия первой линии применялись в среднем у 76% детей (максимально у 97% в группе французских пациентов). Реже использовались иммуносупрессивные препараты второй линии терапии: метотрексат в среднем у 19% наблюдаемых (у 85% в группе американских пациентов). Представлены данные о применении в единичных случаях препаратов биологической терапии — ингибиторов фактора некроза опухоли инфликсимаба и этанерцепта. Вместе с тем 13% пациентов с положительным исходом заболевания не получали иммуносупрессивной терапии. Выбор тактики лечения зависит от наличия органных дисфункций, и при отсутствии таковых целесообразно активное динамическое наблюдение с оценкой функций пораженных органов.
Данной пациентке был установлен диагноз «Саркоидоз органов дыхания с поражением лимфоузлов средостения и забрюшинного пространства, II стадия, без нарушения функции легких». Не определено показаний для применения медикаментозной иммуносупрессивной терапии. Продолжено динамическое наблюдение.
Заключение
Лимфаденопатия у ребенка является частой причиной обращения за медицинской помощью. Однако генерализованная лимфаденопатия встречается значительно реже и является тревожным симптомом, требующим установления диагноза, который определит лечебную тактику. Особенностью описанного клинического случая является крайне редкая причина лимфаденопатии в детском возрасте — саркоидоз органов дыхания и лимфатических узлов. Отсутствие нарушения функции легких и поражения других органов позволило отказаться от применения иммуносупрессивной терапии. Знание рассматриваемой патологии позволит врачам своевременно выделять подобных пациентов из числа детей с лимфаденопатией, определять адекватную тактику динамического наблюдения, а в ряде случаев — и семейный прогноз.
Хорошева Е.Ю., Храмова Е.Б., Горохова Н.Е., Машкина Н.А., Козлов Н.В., Кузьмичева К.П.
Вопросы современной педиатрии. 2022;21(2):118–124
Метки: клинический случай
22.07.2022