Эритроциты и окислительный стресс

В обзоре использован анализ результатов исследований за последние 5 лет. Универсальности механизмов окислительного стресса в живой природе диктует необходимость детального изучения связей и механизмов оксидативного стресса у человека в норме и патологии, значимости эриптоза, как одного из факторов жизнедеятельности.

Введение. Морфофункциональной единицей системы крови является эритрон, в котором осуществляются процессы эритропоэза и эритродиереза, баланс между которыми обеспечивается пулом циркулирующих в крови эритроцитов и соответствующими механизмами регуляции. Под эритродиерезом (erythrodiaeresis – эритро- + греч. diairesis – разделение) – понимается физиологический процесс разрушения, естественной гибели эритроцита, который осуществляется через 90-120 дней после его рождения в сосудистых пространствах ретикулогистиоцитарной системы. Содержащие белок гемоглобин эритроциты являются безъядерными форменными элементами крови, клетками-предшественниками которых являются ретикулоциты. К старению эритроцитов ведет снижение активности ферментов, отвечающих за структуру их мембран, с нарушением деформируемости, проницаемости и других свойств. Повреждение эритроцитов в ходе кровообращения способствует их программированной смерти, или эриптозу (квазиапоптозу). При этом происходит сморщивание клетки, везикуляция клеточной мембраны, фосфатидилсерин из внутреннего слоя клеточной мембраны перемещается на поверхность клетки. После идентификации макрофаги захватывают эритроцит и разлагают его. При эриптозе включается окислительный стресс, увеличивается концентрация цитозольного Ca2+ и активируется p38-киназа, которая экспрессируется в эритроцитах. Эриптоз является важным механизмом удаления дефектных эритроцитов для предотвращения внутрисосудистого гемолиза, а также для удаления зараженных патогенами эритроцитов (например, при малярии), препятствуя паразитемии. Однако, усиленный эриптоз может ухудшать капиллярное кровообращение поскольку адгезия эриптозных эритроцитов к внутренней поверхности сосудов обусловливает нарушение микроциркуляции. Понимание механизмов программированной гибели эритроцитов будет способствовать направленному созданию новых схем лечения больных.

Основные результаты. В установлено, что адреналин, фенилэфрин, гексопреналин и адреноблокаторы (йохимбин, атенолол, пропранолол) оказывают разновекторные воздействия на эритроциты и активацию адренорецепторов (АР): α1-АР – повышают скорость агглютинации эритроцитов человека, β2-АР – снижают ее, а активация α2-АР и β1-АР не влияет на нее. Повышение скорости агглютинации эритроцитов адреналином объясняется активацией фосфолипазы А2, циклооксигеназы и кальмодулина и выходом из эритроцита ионов К+, что подтверждается блокированием этой способности индометацином, трифлуоперазином и хлоридом бария.
Тем самым подтверждается участие адреналина в регуляции эриптоза. Выявлена прямая корреляция между числом эритроцитов с активной каспазой-3 и числом клеток с экспонированным фосатидилсерином, а также между числом эритроцитов с повышенным содержанием свободных ионов кальция в цитозоле и количеством клеток с экспонированным фосфатидилсерином. отмечается непосредственная активация каспазы-3. В стареющих или подвергнутых окислительному стрессу эритроцитах происходит снижение активности аминофосфолипид-транслоказы, которая поддерживает функциональную асимметрию мембранных фосфолипидов, экстернализацию фосфатидилсерина и опосредованную каспазой-3 деградацию белка, являющегося ионным обменником, фиксирующим цитоскелет в мембране и связывающим ферменты гликолиза. При истощении запасов АТФ в эритроцитах эриптоз вызывается через активацию протеинкиназы C и фосфорилирования неселективных катионных каналов, обусловливающих открытие и вход ионов кальция в клетку.
При дифференцировке эритропоэтинзависимых кроветворных клеток осуществляется образование эритроцитарных белков. Эритропоэтин (ЭПО) управляет процессами пролиферации и созревания эритроидных предшественников. Связывание ЭПО с его рецептором на эритрокариоцитах вызывает гомодимеризацию, ассоциированную с рецептором тирозиновой киназы Jak2 (Janus kinase 2), фосфорилирующей молекулу рецептора по восьми остаткам тирозина, саму себя и цитозольный фактор транскрипции STAT5 (signal transducer and activator of transcription 5), локализующийся в ядре и усиливающий экспрессию антиапоптотического гена ВCL-XL. При взаимодействии фосфорилированных остатков тирозина с белком p85 активируется PI3-киназа, фосфорилирующая путем связывания с протеинкиназой – Аkt ядерный транскрипционный фактор GATA-1. Этот фактор экспрессируется в эритроидных клетках. Передвигаясь по магистральным сосудам, эритроциты совершают поступательные движения, одновременно вращаясь вокруг своей оси, фильтруя и осаждая на своей поверхности компоненты плазмы крови. Удаленные от оси вращения области эритроцита уязвимы к повреждениям, в частности иммунными комплексами. В области дуги аорты эритроциты подвергаются сепарации, при которой молодые клетки поступают в головной мозг, а старые (дегенеративные) – на периферию. Эритроциты меняют свои вязкостно-эластические свойства, меняя степень сродства между белками цитоскелета. Мембраны эритроцитов плохо проницаемы для катионов, так как в них нет каналов ионов натрия, а каналы ионов калия открываются лишь при увеличении концентрации внутриклеточного кальция, поступление которого в эритроциты происходит через неспецифические ионные каналы TRPC6 (transient receptor potential channel 6), которые активируются в условиях окислительного стресса и воздействии простагландина E2. Предполагается наличие в клетках каналов ионов кальция L-типа, что подтверждается блокированием входящего тока кальция производными дигидропиридина в эксперименте. Продукция ЭПО – это ответ генома клетки на гипоксию для обеспечения внутриклеточных и системных ответов на гипоксическое воздействие, модулированием механизмов транспорта кислорода кровью. При этом активируется гипоксией-индуцированный фактор-1, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) – в тканях, ответственных за адаптацию организма к дефициту кислорода, включая генерализированные приспособительные ответы кардиомиоцитов, нервных клеток, уменьшается содержание малонового диальдегида, повышается активность супероксиддисмутазы при вызыванной ванкомицином нефротоксичности. ЭПО воздействует на активность NO-синтаз, продукцию оксида азота и пероксинитрита, участвует в регуляции прооксидантно-антиоксидантного баланса. Определено взаимодействие между активностью супероксиддисмутазы 3 типа и экспрессией гена ЭПО при реакции тканей на гипоксию. Обосновано его применение в качестве модулятора кислородсвязующих свойств крови и коррекции гипоксии. Поэтому ЭПО может использоваться в спорте, как допинг.
Представляется терапевтически актуальной возможность использования ЭПО, как стимулятора активности мезенхимальных стволовых клеток, которые применяются в регенеративной медицине при воспалительно-дегенеративных процессах. Эффективность их применения зависит от гипоксии в очаге поражения. Установлено, что ЭПО, кроме активации эритрона, оказывает также антигипоксическое, анти-апоптотическое и ангиогенное действие. Выявлены молекулярные механизмы воздействия ЭПО на липидные мембраны эритроцитов при беременности, плацентарная экспрессия ЭПО при преэклампсии.
Окислительный стресс изучается в многочисленных медико-биологических исследованиях, объектом которых, кроме человека, являются насекомые, растения, животные. Это свидетельствует об универсальности механизмов окислительного стресса в живой природе и необходимости их детального изучения. Однако, самым значимым является анализ связей и механизмов оксидативного стресса у человека в норме и патологии, значимости эриптоза, как одного из факторов жизнедеятельности.
Показано, что окислительный стресс способствует развитию эриптоза, найдены природные соединения (этанольный экстракт оболочки семян тамаринда), эффективно противодействующие этому процессу. Окислительный стресс является триггером ускоренной гибели эритроцитов при эриптозе, поэтому выявление антиоксидантных и антиэриптотических средств для лечения связанных со стрессом заболеваний – является весьма востребованным. Изучены антиоксидантные и антиэриптотические свойства этанольного экстракта оболочки семян тамаринда (TSCEE), действующие против индуцированного окислительного стресса и эриптоза. Наличие вторичных метаболитов в экстракте TSCEE определяли с помощью колоночной хроматографии. Активные функциональные группы в экстракте исследованы при помощи инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье. Установлены антиоксидантный потенциал экстракта TSCEE, а также способность защищать эритроциты при оценке таких маркеров эриптоза, как активные формы кислорода (АФК), внутриклеточный уровень Ca2+ и экстернализация фосфатидилсерина. Отмечено снижение уровня ПОЛ, содержания карбонильных групп в белках, восстанавление внутриклеточного уровня глутатиона (GSH), активация антиоксидантных ферментов и ферментов, участвующих в восстановлении пула GSH. TSCEE может стать перспективным терапевтическим фактором лечения эриптоза, вызванного окислительным стрессом, и последующей анемии при различных заболеваниях. Выявлены основные показатели эриптоза и их корреляция с гематологическими показателями и полом, дефицитом железа. Изучены механизмы управляющего и токсического действия ионов цинка на эритроциты человека. Установлены – обратная зависимость между динамикой внутриклеточного пула лабильного цинка и эстеразной активностью эритроцитов при моделировании окислительного стресса, прямое участие Zn2+ в запуске эриптоза, триггером которого является увеличение прооксидантов по отношению к антиоксидантам. Полученные результаты обосновывают наличие в эритроцитах человека механизмов регуляции лабильного пула цинка и тонкой грани между его «эссенциальными» и токсическими свойствами, нарушение которых могут обусловить инициацию патологических процессов. Приводится пример сахарного диабета II типа, в котором цинковый гомеостаз сыграл важную роль.
Осуществляется компьютерное моделирование оксидативного стресса, разрабатываются его современные биологические маркеры, в том числе – использование эритроцитов для биосенсорных систем, способы коррекции кислородсвязывающих свойств крови. Изучались варианты воздействия окислительного стресса на ДНК и состояние головного мозга, в том числе при старении, эпилепсии, цереброваскулярных заболеваниях.
Определены возрастные различия окислительного стресса при восстановлении периодических мышечных нагрузок в спорте высших достижений, изучена значимость апоптоз-индуцирующего фактора и окислительного стресса при хронической сердечной недостаточности, хронической ишемической болезни сердца, при сахарном диабете и его осложнениях.
Анализируется влияние оксидативного стресса в акушерстве и гинекологии, репродуктологии, в том числе генотоксические проявления, при ВИЧ-инфекции в сочетании с беременностью. Установлено влияние замораживания плаценты на антиоксидантные свойства ее экстрактов при воздействии на эритроциты при окислительном стрессе, при преэклампсии. Определилась значимость оксидативного стресса в педиатрии – у новорожденных детей, при вирусных и бактериальных инфекциях у них, возможности нутритивной коррекции.

Заключение. Многочисленными медико-биологическими исследованиями различных биологических объектов (человека, насекомых, ягод, растений, животных, моллюсков) установлена универсальность механизмов окислительного стресса в живой при роде. Это предполагает целесообразность их детального изучения. Важен анализ многовекторных связей и механизмов оксидативного стресса у человека в норме и патологии, значимости эриптоза, как одного из факторов жизнедеятельности. Необходим также поиск препаратов, корригирующих эриптоз, в том числе стимулирующих активность эндогенных стволовых клеток.

Источник: ЭРИТРОЦИТЫ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС (обзор литературы)
Хадарцев А.А., Наумова Э.М., Валентинов Б.Г., Грачев Р.В.
Вестник новых медицинских технологий – 2022 – Т. 29, № 1 – С. 93–100
DOI: 10.24412/1609-2163-2022-1-93-100

Метки: научные исследования, обзор

06.10.2022