Диагностика семейной гиперхолестеринемии у детей: каскадный скрининг
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является самым распространенным генетическим заболеванием в мире. Ведущая роль в патогенезе СГХС отводится мутациям в генах рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), аполипопротеина В (APOB), пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Результат мутаций проявляется повышением в организме уровня общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) уже с детства.
Диагностика заболевания среди детей остается на крайне низком уровне. Несмотря на высокую актуальность раннего выявления пациентов, в России диагноз СГХС выставлен лишь у 1% больных.
На базе липидных центров при ГАУЗ “Городская клиническая больница № 7” и ГАУЗ “Детская республиканская клиническая больница” было проведено исследование с целью осуществления каскадного скрининга и оценки его эффективности при диагностике СГХС у детей.
Первый этап исследования заключался в анализе историй болезни взрослых пациентов, находящихся на стационарном лечении по поводу ССЗ и выявлении лиц с повышенным уровнем ОХС >5 ммоль/л. Далее среди этой когорты пациентов был проведен целевой скрининг, направленный на диагностику СГХС. Критерии включения составлялись с учетом Российских клинических рекомендаций по семейной гиперхолестеринемии.
Второй этап включал проведение каскадного скрининга и заключался в выявлении родственников индексных пациентов 1-ой (сын, дочь) и 2-ой линии родства (племянники, внуки) младше 18 лет. На третьем этапе проводилось их обследование с двукратным проведением анализа липидного профиля, подробным сбором семейного анамнеза и клиническим осмотром. Четвертый этап включал полное клинико-лабораторное обследование детей, исключение вторичных причин гиперлипидемии и диагностику СГХС в соответствии с критериями Саймона Брума детям младше 16 лет или Голландских диагностических критериев DLCN при сумме баллов >6 детям старше 16 лет. Липид-снижающая терапия инициировалась с возраста 8 лет. Большое внимание специалисты уделяли организации профилактической работы с целью предотвращения возможных сердечно-сосудистых осложнений.
Генетическое тестирование было проведено методом высокопроизводительного секвенирования с применением панели из 5 генов, отвечающих за развитие моногенной формы СГХС (LDLR, APOB, APOE, LDLRAP1, PCSK9).
Авторы проанализировали 2542 истории болезни пациентов с ССЗ, из них выделено 1220 человек с уровнем ОХС >5 ммоль/л. Далее ими был проведен целевой скрининг, направленный на диагностику СГХС, в результате которого выявлен 61 индексный пациент.
Анализ липидного профиля индексных пациентов показал, что средний уровень ОХС составлял 8,1±1,2 ммоль/л, ХС ЛНП 6,8±1,4 ммоль/л. Следует отметить, что 15% (n=9) пациентов были осведомлены об изменениях в липидограмме и проходили плановые медицинские осмотры, но лишь 2 из них получали липидснижающую терапию, при этом целевые значения достигнуты не были. Остальные 52 (85%) пациента, несмотря на наследственную отягощенность, ранее не обследовались и были госпитализированы впервые по поводу сердечнососудистого события.
На следующем этапе в рамках каскадного скрининга из 102 родственников 1-ой и 2-ой линии родства младше 18 лет удалось обследовать 87 детей. У 43 из них (40 человек — родственники 1-ой линии родства, 3 ребенка — родственники 2-ой линии родства) диагностирована гетерозиготная СГХС, что составило 49,4%. Это свидетельствует об эффективности каскадного скрининга для выявления СГХС среди детей. Полученные данные согласуются с результатами зарубежных исследований, где подчеркивается, что при отсутствии молекулярно-генетического тестирования пробанда необходимо проводить фенотипический каскадный скрининг среди родственников, основанный на применении критериев диагностики СГХС.
Средний возраст детей с СГХС составил 8,7±3,6 лет. Следует отметить, что, если среди взрослых пациентов с СГХС преобладали мужчины, то при анализе детей этой разницы отмечено не было. Мальчики составляли 51%, девочки 49%. Особое значение приобретает отсутствие у детей признаков гиперлипидемии (ксантомы, корнеальная дуга, утолщения ахиллова сухожилия) и другой сердечно-сосудистой патологии, несмотря на то, что средний уровень у них ОХС был равен 7,8±2,3 ммоль/л, ХС ЛНП — 6,1±1,2 ммоль/л.
Генетическое исследование было проведено 11 детям с СГХС. У всех детей выявлена гетерозиготная мутация LDLR (локализация в экзонах 3, 6, 7, 9, 11, 12, 16), которая в 95% случаев ответственна за развитие моногенной формы СГХС.
Все дети, независимо от наличия/отсутствия изменений в липидограмме на момент обследования, находились под наблюдением. При мониторинге детей с изначально нормальным липидным профилем, при анализе следующей липидограммы с интервалом в 1 год были выявлены 4 пациента с гиперлипидемией, у которых впоследствии была диагностирована СГХС. Это свидетельствует о необходимости диспансерного наблюдения за детьми индексных пациентов с обязательным анализом липидного профиля, либо проведения генетического исследования с целью подтверждения/исключения заболевания.
Таким образом, каскадный скрининг является эффективным методом диагностики СГХС среди детей. Все дети индексных пациентов должны находиться под диспансерным наблюдением, либо необходимо провести генетическое исследование для подтверждения/исключения заболевания. Крайне важным аспектом является повышение информированности среди медицинских работников о диагностике СГХС у взрослых и детей.
Источник: «Диагностика семейной гиперхолестеринемии у детей: каскадный скрининг от теории к практике»
Галимова Л.Ф., Садыкова Д.И., Сластникова Е.С., Усова Н.Э. Том 19, № 3 (2020)
Метки: генетика, научные исследования
22.07.2020