Перспективы применения антигипоксантов в лечении митохондриальных дисфункций

Сотрудниками Смоленского государственного медицинского университета, проведен анализ эффективности лекарственных препаратов с преимущественно антигипоксическим действием в лечении митохондриальных дисфункций (МД), которые могут быть обусловлены генетическими нарушениями митохондриального или ядерного генома (первичные МД или митохондриальные болезни), а также структурными, функциональными и биохимическими дефектами митохондрий на фоне других заболеваний (вторичные МД).

Характеризуются МД нарушением тканевого дыхания, недостаточностью синтеза АТФ, снижением энергетического обмена. Клинические проявления МД полисистемны и полиморфны.

Митохондрии являются важнейшими органеллами клетк организма человека и выполняют большое количество функций. Наиболее важная из них − образование в биохимических циклах клеточного дыхания молекул АТФ. В митохондриях протекает огромное количество различных биохимических процессов: карнитиновый цикл, окисление жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот (Кребса), перенос электронов по дыхательной цепи при помощи митохондриальных ферментных комплексов (МФК) и окислительное фосфорилирование. Поэтому нарушения функциональных возможностей митохондрий (митохондиальные дисфункции) являются наиболее значимыми, а зачастую самыми ранними этапами повреждения клеточных структур и развития различных заболеваний.

Вместе с развитием учения о митохондриях и МД происходит разработка и изучение лекарственных средств, способных восстанавливать нарушенный энергетический обмен клетки и увеличивать резистентность органов и всего организма к гипоксии. Именно в митохондриях развивается гипоксический каскад биохимических процессов, что может приводить к гибели клетки. При МД происходит не только замедление митохондриального синтеза АТФ, но и нарушение обмена веществ в органелле в целом. Отсюда очевидным является факт целесообразности использования при МД антигипоксантов, так как механизм действия данного класса лекарственных средств напрямую (для препаратов прямого энергизирующего действия) или опосредованно (для препаратов непрямого энергизирующего действия) связан с коррекцией нарушений в работе митохондрий. Поэтому их назначение патогенетически оправдано при МД. Энерготропные препараты, активирующие транспорт митохондриальных субстратов, повышающие продукцию АТФ и снижающие уровень лактат-ацидоза, включены в протоколы лечения как первичных, так и вторичных МД. Оценке эффективности таких препаратов, привычно именуемых в России антигипоксантами, и посвящен данный обзор.

В конце ХХ в. были описаны болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК расшифрована в 1981 г). Это так называемые первичные митохондриальные дисфункции или митохондриальные болезни.

По данным конца 2017 года частота наследственных заболеваний, основным патогенетическим и этиологическим фактором которых являются митохондриальные мутации, составляет 1:5000 человек от общей численности населения нашей планеты.

Мутации в мтДНК встречаются в общечеловеческой популяции чаще − 1:3500. Но не всегда мутации в мтДНК приводят к развитию заболевания. Это связано с феноменом гетероплазмии − одновременным присутствием в клетке мутантных и немутантных молекул ДНК.

Мутации в любом из митохондриальных генов, кодирующих 13 основных субъединиц МФК и 22 митохондриальные тРНК и две рРНК, а также в любом из ядерных генов, кодирующих остальную часть митохондриальных белков, могут привести к МД и болезни. К самым частым митохондриальным болезням относятся: синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (птоз, офтальмоплегия, двусторонняя пигментная ретинопатия, блокада сердца), синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами), наследственная атрофия зрительных нервов Лебера (LHON), синдром NARP/MILS (невропатия, атаксия и пигментный ретинит) и др. В основе митохондриальных дисфункций и связанных с ними заболеваний могут лежать повреждения генома ядра клетки. Они менее изучены по сравнению с МД, вызванными мутациями мтДНК. К ним можно отнести различные формы младенческих миопатий, болезни Лея (подострая некротизирующая энцефаломиопатия), Барта (кардиомиопатия, миопатия, задержка роста). При отсутствии у детей других причин отставания в нервно-психическом и физическом развитии, непереносимости физической нагрузки и мышечной слабости следует подумать о дифференциальной диагностике с митохондриальными болезнями.

Большинство митохондриальных болезней носят прогрессирующий характер и приводят к инвалидизации и смертности. Они могут развиться в любом возрасте, около 30% случаев манифестируют в неонатальном периоде, наследуются по материнской линии. Первичные МД проявляются в основном в виде поражений центральной и периферической нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем. Их клинические проявления: мышечная слабость, непереносимость физической нагрузки, отставание в нервно-психическом развитии, могут наблюдаться мышечные боли, приступы рвоты, судороги, инсультоподобные эпизоды, снижение слуха, птоз и офтальмоплегия. Патогенез митохондриальных болезней можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. С позиции патогенеза можно выделить 3 основные группы миохондриальных заболеваний: 1) болезни процессов окислительного фосфорилирования, 2) болезни β-окисления жирных кислот, 3) дефекты метаболизма пирувата и ЦТК.

Так же принято выделять вторичные митохондриальные дисфункции, возникающие при различных приобретенных заболеваниях, например, при остром коронарном синдроме, кардиомиопатии, некоторых формах прогрессирующих мышечных дистрофий, заболеваниях соединительной ткани, а также при целом ряде патологических состояний, в патогенезе которых ключевую роль играет гипоксия.

При этих заболеваниях нарушения клеточного энергообмена выступают в качестве «вторичных» звеньев патогенеза. Вторичные МД возникают при отравлении угарным газом, цианидами, солями тяжелых металлов, длительном использовании высоких доз азидотимидина, вальпроатов, аминогликозидов, при дефиците витаминов группы В.

Диагностика МД, особенно первичных, требует специальных генетических исследований. В качестве ориентировочных дифференциально-диагностических критериев МД может быть использовано определение повышенной концентрации лактата (более 2,2 ммоль/л) и пирувата (более 0,12 ммоль/л) в крови и ликворе, а также их соотношения в периферической крови (более 20). Наиболее показательно измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки или нагрузки легкоусвояемыми углеводами. Проводят тесты, определяющие спектр аминокислот и ацилкарнитинов в крови. Исследуют мочевую экскрецию органических кислот. Повышается содержание жирных кислот и продуктов перекисного окисления липидов в крови. Увеличение уровня миоглобина, β-гидроксимаслянной, ацетоуксусной кислот и аммиака в крови также может указывать на наличие МД. Показана информативность определения концентрации фактора роста фибробластов-21 (FGF-21) и особенно ростового фактора дифференцировки-15 (GDF-15) в плазме крови иммуноферментным анализом, их содержание повышается при МД. Возможно проведение цитохимического анализа по определению митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови и пунктатах некоторых органов, в седименте мочи, соскобе внутренней поверхности щеки.

Молекулярно-генетическое тестирование путем секвенирования митохондриального генома позволяет обнаружить вид митохондриальных мутаций с достаточно высоким соотношением аномальной и нормальной мтДНК. Первичные МД (митохондриальные болезни) являются редкими орфанными заболеваниями, в настоящее время неизлечимы, но возможно затормозить их прогрессирование. Сегодня проводят комплексное лечение первичных МД, и оно включает следующие компоненты: медикаментозная терапия, диетотерапия (кетодиета), лечебная физкультура, психологическая помощь. Изучается возможность генной терапии с целью супрессии мутаций в митохондриальном геноме (находится на этапе экспериментальных исследований на культурах клеток человека).

Фармакотерапия первичных и вторичных МД включает в основном средства метаболического типа действия (энерготропные): антигипоксанты (убихинон – 2-20 мг/кг/сут, цитохром С – 30-60 мг/сут, препараты янтарной кислоты – 8-10 мг/кг/сут, L-карнитин – 20-100 мг/кг/сут, мексидол и др.); ноотропы (идебенон, холина альфосцерат и др.); антиоксиданты (N-ацетилцистеин, митохондриально-адресованные антиоксиданты на основе пластохинола под шифром SkQ, эламипретид; витаминные и витаминоподобные препараты (препараты витамина Е – 50-300 мг/сут, С – 500-1000 мг/сут, РР – 20-30 мг/сут, В1 – 20-100 мг/сут, В2 – 100-400 мг/сут, Н – 5-30 мг/сут, липоевую кислоту – 50-200 мг/сут); препараты, уменьшающие степень лактат-ацидоза (димефосфон, L-аргинин). Следует отметить, что эффективность используемой фармакотерапии может отличаться у пациентов даже с одним и тем же молекулярно-генетическим дефектом.

В любом случае проблема гипоксии, которая имеет место при МД, не может быть решена без обеспечения энергетического субстрата, способного вернуть процессы окисления в клетке на привычный аэробный путь.

Вместе с тем, применение энерготропных препаратов для лечения первичных и вторичных МД не всегда является эффективным. Более рационально использовать комбинацию препаратов, которые будут воздействовать сразу на несколько наиболее важных этапов процесса образования энергии, так как не всегда удается определить конкретное место повреждения и механизм развития митохондриальных нарушений. Эффективность применения комплексной фармакотерапии с использованием антигипоксантов показана в отношении первичных МД. Наиболее часто при митохондриальных болезнях в комбинации используют такие препараты, как L-карнитин, коэнзим Q10, цитохром С, сукцинатсодержащие препараты. Однако использование различных комбинаций энерготропных препаратов и средств с антигипоксическим действием не способно полностью излечить больного и купировать все проявления его заболевания. Более того, при длительном применении энерготропной терапии (коэнзим Q10, цитохром С, аргинин и др.) возможно ухудшение состояния больных с прогрессированием симптомов основного заболевания (синдром Кернса-Сейра).

Таким образом, проблема лечения больных с различными видами митохондриальных дисфункций с помощью энерготропных средств требует дальнейшего изучения. Остаются открытыми многие вопросы (выбор суточных доз препаратов, продолжительность курса лечения, рациональные комбинации). Так, например, для сукцинатсодержащих препаратов и карнитина, которые могут реализовывать свое действие в малых дозах через активацию сигнальных путей адаптации, остается открытым вопрос выбора оптимальных доз. Очевидно, что для наиболее выраженного эффекта, в том числе и для достижения более быстрых результатов, необходимо прибегать именно к комплексной терапии с индивидуальным подбором антигипоксантов и других энерготропных лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, достаточной дозировке и длительности применения.

Оценка достоверной эффективности препаратов антигипоксантов и их комбинаций при МД сложна, так как порой невозможно сопоставить данные. При митохондриальных болезнях вариабельность фенотипов и единичность диагностируемых случаев, клинико-генетические различия групп пациентов, получавших терапию, не позволяют создать однородные выборки пациентов для анализа эффективности и безопасности терапии. Сравнительная оценка эффективности в целом затруднена в силу отсутствия унифицированных критериев оценки динамики заболевания и, как следствие, эффективности фармакотерапии. Поэтому в настоящее время мало результатов соответствующих критериям рандомизированных клинических исследований. Представленные в литературе данные являются результатами разной степени надежности. Они не позволяют в полной мере оценить перспективы применения антигипоксантов в лечении МД. Рациональные схемы терапии с применением антигипоксантов должны базироваться на результатах контролируемых клинических исследований. Для этого необходимы унифицированные требования к исследованиям, связанным с митохондриальными нарушениями, которые в сочетании с постоянным углублением знаний патогенеза МД позволят разработать более эффективные схемы их лечения.

Источник: Перспективы применения антигипоксантов в лечении митохондриальных дисфункций Новиков В.Е., Левченкова О.С., Иванцова Е.Н.

Вестник Смоленской государственной медицинской академии 2020, Т. 19, № 1

Метки: ,

28.09.2020