Генетические факторы, ассоциированные с ходьбой на носках у детей

Сотрудники Самарского государственного медицинского университета, совместно с коллегами из Германии представили описание генетических факторов, ассоциированных с ходьбой на носках у детей. Описана ассоциация патологической походки с различными вариантами генов. Генетическое тестирование пациентов с ходьбой на носках в дополнение к клиническому обследованию необходимо для более точной диагностики патологии.

Термин «ходьба на носках» описывает аномалию походки, при которой пациенты ходят, опираясь на переднюю часть стопы, не наступая на всю подошву. Обычно специалисты ведут поиск неврологических или ортопедических причин нарушения походки, однако нередко он оказывается безрезультатным. Если медицинские причины аномальной походки у детей в возрасте до 2 лет, а по некоторым данным — до 3 лет, не обнаруживаются, и они продолжают ходить на носках более 50% времени, устанавливается диагноз идиопатической или привычной ходьбы на носках. Таким образом, идиопатическая ходьба на носках является диагнозом исключения и ставится только в том случае, если все альтернативные причины патологической походки не находят подтверждения.

По разным данным, ходьба на носках обнаруживается у 2–5% детей. В России крупные эпидемиологические исследования по данной проблеме не проводились. Патологический характер состояния обусловлен тем, что оно может стать причиной развития вторичной плоской стопы (pes planovalgus), недифференцированной боли в ногах, хромоты и усталости в подростковом и взрослом возрасте. Также вероятно дальнейшее развитие патологических вариантов походки с возможными травмами в результате спотыкания и падения.

Этиология ходьбы на носках — по-прежнему дискуссионный вопрос. В 1967 г. J. Hall и соавт. сообщили о двух семьях, в которых было 2 и более ребенка, страдающих ходьбой на носках. В 1973 г. M. Levin описал семью из 5 человек, все члены которой ходили на носках. В 1984 г. M. Katz и S. Mubarak опубликовали сведения о 7 пациентах с отягощенным семейным анамнезом по ходьбе на носках, где высказывалось предположение аутосомно-доминантного типа наследования с вариабельной экспрессией признака. По данным различных авторов, вклад наследственных факторов в развитие ходьбы на носках варьирует в диапазоне от 30 до 71%. Однако, во всех описываемых исследованиях выборки пациентов были малочисленными.

Для уточнения этиологии ходьбы на носках может быть использован метод секвенирования экзома, который позволяет определять нуклеотидную последовательность 1–2% генома человека, содержащей около 85% всех генетических вариантов, ассоциированных с развитием болезней. Секвенирование экзома весьма полезно для выявления причин неспецифических симптомов даже при предшествующих многолетних безуспешных попытках поставить диагноз пациенту на основании клинических данных. Кроме того, секвенирование экзома позволяет обнаруживать впервые возникшие изменения нуклеотидной последовательности генов, так называемые мутации de novo. Однако, на сегодняшний день метод секвенирования экзома у пациентов с ходьбой на носках еще не нашел широкого применения. Он представляется весьма перспективным, поскольку позволит проводить дифференциальную диагностику синдрома идиопатической ходьбы на носках и выявлять генетические аномалии и истинные причины предполагаемой патологии на ранних стадиях заболевания.

 Генотип-фенотипические ассоциации у пациентов с ходьбой на носках

В результате поиска источников литературы  установлено, что у детей с ходьбой на носках по данным полноэкзомного секвенирования обнаруживали изменения в генах AIFM1 (apoptosis inducing factor mitochondria associated 1), EGR2 (early growth response protein 2) и PMP22 (peripheral myelin protein 22). В частности, описана ассоциация гипотрофии мускулатуры и патологической походки с вариантами генов PMP22 и EGR2, деформации стоп и слабости мышц дистальных отделов конечностей — с геном PMP22, поздние (с 6–9 лет) нарушения походки — с изменениями в генах PMP22, EGR2 и AIFM1.

Опубликованы данные о пациентах с редкими вариантами этих генов, у которых наблюдалось развитие полой стопы (pes cavus), двусторонней аномалии стопы и нарушений походки. M. Luigetti и соавт. наблюдали у одного из пациентов легкий тремор, ассоциированный с pes cavus и двусторонним свисанием стопы. У пациента была диагностирована болезнь Шарко–Мари–Тута — генетическая невропатия, вызываемая генетическими дефектами. Утрата ахилловых рефлексов на ранних стадиях патологии и отсутствие коленных рефлексов, рефлексов с бицепса и трицепса при прогрессировании заболевания также могут быть связаны с изменением нуклеотидной последовательности гена EGR2.  Y. Parman и соавт. описали пациентов с pes cavus, скелетными деформациями и мышечной слабостью, у которых был диагностирован дефект гена EGR2. J. Baets и соавт. связывают патологические варианты генов NEFL (neurofilament light) и PRX (periaxin) с общей гипотонией как симптомом наследственной невропатии. T. Loennqvist и H. Pihko описали пациента с наследственной невропатией, у которого наблюдали гипертрофию икроножных мышц. S. Yum и соавт. так-же выявили мутацию гена NEFL при исследовании семьи из двух поколений из Палестины, у которых болезнь Шарко–Мари–Тута затрагивала 4 из 5 детей кровных родителей (двоюродных брата и сестры). У всех 4 детей в младенчестве и раннем детстве наблюдались ходьба на носках, гипотония, умеренная задержка моторного развития, медленно прогрессирующая атрофия и слабость в дистальных мышцах стоп и кистей рук, а также двусторонний pes cavus.

Sancho и соавт. сообщают о 31 семействе, у которых причиной развития болезни Шарко–Мари–Тута были мутации в гене MORC2 (member of the Microrchidia family CW-type zinc finger 2). J. Baets и соавт. с деформациями стоп, возникающими в раннем детстве, связывают патологические варианты генов FGD4 (FYVE, RhoGEF and PH domain containing 4), PRX, SBF2 (SET binding factor 2), SH3TC2 (SH3 domain and tetratricopeptide repeats 2) и GDAP1 (ganglioside induced differentiation associated protein 1). В другом исследовании описан вариант гена GDAP1 у женщины и ее восьмилетнего племянника, ассоциированный с нарушением походки у тети и задержкой в обучении ходьбе у мальчика. Среди других симптомов нарушения походки в раннем детстве, в литературе описаны билатеральное свисание стопы и pes cavus легкой степени, связанные с патологическим вариантом гена FGD4, а также аномалии походки и деформации стоп, ассоциированные с вариантом гена SBF2. T. Bird обнаружил изменения в генах GDAP1, SH3TC2, DHTKD1 (dehydrogenase E1 and transketolase domain containing 1), MORC2, NAGLU (N-acetyl-alphaglucosaminidase), NEFL, PRX и SBF2, ассоциированные с такими симптомами, как свисание стопы и нарушение походки, наблюдавшимися сразу у нескольких членов семьи. Кроме того, в литературе описываются мышечная слабость, отсутствие рефлексов и скелетные деформации, связанные с изменениями в генах GDAP1, PRX и SBF2. M. Luigetti и соавт., описывая клиническую картину при патологическом варианте гена NEFL, упоминают такие симптомы, как билатеральное свисание стопы, медленно развивающийся pes cavus, мышечная слабость и снижение мышечных рефлексов. R. Sivera и соавт. описали пациента с наследственной невропатией с характерной ходьбой на носках и ограничениями подвижности позвоночника. У больного обнаружен патологический вариант гена GDAP1.

Вышеприведенный анализ генотип-фенотипических ассоциаций у детей с ходьбой на носках показывает, что генетическое тестирование пациентов с ходьбой на носках может способствовать более точной диагностике патологии и, соответственно, более быстрому началу терапии. Особенно значимо это в связи с тем, что единый оптимальный алгоритм лечения пациентов с ходьбой на носках до сих пор не выработан. Вместе с тем следует отметить, что в настоящее время невозможно однозначно утверждать, что знание этиологии ходьбы на носках повлияет на исходы этого состояния по причине недостатка данных о функциональных результатах лечения. В ряде обсервационных исследований с участием детей с идиопатической ходьбой на носках показана возможность спонтанного разрешения проблемы, в других отмечается, что отсутствие раннего вмешательства приводит к прогрессирующей потере дорсифлексии.

Соответственно, генетическое тестирование актуально, в частности, для детей с предполагаемой идиопатической ходьбой на носках, в отношении которых клинического обследования для полноценной дифференциальной диагностики недостаточно. Проведение генетического теста может помочь своевременно выявить истинную причину нарушений походки и приступить к лечению, не теряя драгоценного времени в надежде на самоизлечение.

Источник:  Генетические факторы, ассоциированные с ходьбой на носках у детей

Помарино Д., Мориго С., Трен А., Трен Дж. Р., Емелина А.А.

Вопросы современной педиатрии  2020  том 19  № 2

Метки: генетика, диагностика, методы реабилитации, научные исследования, реабилитация

30.11.2020