Синдром Гиллеспи, обусловленный ранее не описанной мутацией в гене ITPR1
Сотрудники ФГБНУ «Медико-генетического научного центра», подготовили статью, посвященную редкому клиническому случаю и первые описали новую мутацию. Под наблюдением находился ребенок в возрасте 1 года 8 мес по поводу жалоб родителей на грубую задержку психомоторного и речевого развития и нарушение функций зрительного анализатора. Неврологический и офтальмологический осмотры больного проводили по стандартной методике. Поиск мутаций выполняли с использованием высокопроизводительного экзомного секвенирования на платформе NextSeg 500 (Illumina, США) со средним покрытием не менее 70–100х. Представлены клинико-генетические характеристики больного с синдромом Гиллеспи, обусловленным впервые выявленной при секвенировании экзома нового поколения гетерозиготной миссенс-мутацией с.1865Т˃С в 18-м экзоне гена ITPR1.
Синдром Гиллеспи (OMIM:206 700) (СГ) – один из редких моногенных синдромов, характеризующийся сочетанием врожденной мышечной гипотонии, задержки психомоторного и речевого развития, атаксии и гипоплазии радужки. В самостоятельную нозологическую форму он был выделен F. D. Gillespie, в 1965 г. представившим описание брата и сестры 19 и 22 лет с аниридией, нарушением координации и умственной отсталостью. Автор предположил аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания.
К настоящему времени показано, что СГ может наследоваться как аутосомно-рецессивно, так и аутосомно-доминантно. К его возникновению приводят гомозиготные, компаунд-гетерозиготные и гетерозиготные мутации в гене ITPR1, локализованном на хромосоме 3p26 и содержащем 62 экзона. Белковый продукт данного гена – инозитол-1,4,5‑трифосфатный рецептор кальциевых каналов, расположенных в мембранах эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, – участвует в обеспечении внутриклеточного кальциевого сигналинга. Описано 3 основных аллельных варианта, обусловленных мутациями в гене ITPR1: непрогрессирующая врожденная спиноцеребеллярная атаксия 29‑го типа (СЦА29), спиноцеребеллярная атаксия 15‑го типа (СЦА15), манифестирующая в детском или взрослом возрасте, и СГ. К настоящему времени, по данным.
Human Gene Mutation Database, идентифицировано более 50 мутаций в этом гене, однако только 10 из них обнаружены у больных с клиническими проявлениями СГ. С учетом того, что СГ – достаточно редкая наследственная патология, а также наличия нескольких аллельных вариантов, обусловленных мутациями в гене ITPR1, описание каждого случая, связанного с вновь выявленными мутациями, может быть полезным как для расшифровки патогенетических механизмов, так и для прогнозирования особенностей клинической картины у отдельного пациента.
Представленные клинико-генетические характеристики первого больного из России с СГ, обусловленным ранее не описанной гетерозиготной миссенс-мутацией в гене ITPR1.
Неврологический осмотр пациента проводился по стандартной методике. При офтальмологическом осмотре выполняли визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию и ретиноскопию по стандартной методике.
Секвенирование экзома после выделения ДНК из крови пробанда по стандартной методике проводили на платформе NextSeq 500 (Illumina, США) с применением методики таргетного обогащения ДНК TruSight One v. 1.1 со средним покрытием не менее 70–100х и обработкой полученных данных в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр». Патогенность выявленных нуклеотидных замен оценивали согласно рекомендациям American College of Medical Genetics and Genomics и подтверждали прямым автоматическим секвенированием по Сэнгеру с использованием ДНК больного и его родителей.
Клинический случай
Пациент К., 1 год 8 мес. Родители обратились с жалобами на грубую задержку психомоторного и речевого развития ребенка, нарушение функций зрительного анализатора. Из анамнеза: ребенок единственный, рожден от молодых и здоровых родителей, от 1‑й беременности, протекавшей с угрозой прерывания в I триместре и на 34‑й неделе беременности, на фоне острой респираторной вирусной инфекции и преждевременного старения плаценты. При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) плода в III триместре выявлены признаки задержки внутриутробного развития. Роды 1‑е, на 36‑й неделе гестации, путем экстренного кесарева сечения на фоне преждевременного излития околоплодных вод (безводный период – 9 ч). При рождении закричал сразу, масса тела – 2080 г, длина тела – 47 см, оценка по шкале Апгар – 7 / 8 баллов. Грудь не брал. Выписан домой на 14‑е сутки с диагнозом «задержка внутриутробного развития I степени». С рождения отмечалась выраженная мышечная гипотония. Голову держит с 7 мес. Наблюдался неврологом по месту жительства с диагнозом «последствия гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы, задержка психомоторного развития». При осмотре окулиста в 8 мес выявлены отсутствие фиксации взгляда и плавающие движения глаз. Оптические среды прозрачны. На глазном дне диски зрительных нервов бледноваты, границы четкие, макула не сформирована, периферия без видимой патологии.
При осмотре в возрасте 1 год 8 мес выявлена задержка темпов моторного и психоречевого развития, контакт эмоциональный, но на свое имя ребенок реагирует не всегда, узнает мать, однако не показывает при просьбе показать, где мама, указательный жест, поворот головы и глаз в сторону матери отсутствуют; также не показывает части тела и лица. Обращенную речь практически не понимает, простые инструкции не выполняет даже с жестовым подкреплением и повторами инструкций. Внимание неустойчивое, быстро истощается. К игрушке не тянется. Уровень познавательного развития снижен. Синхронность руки и взора сформирована недостаточно. С предметами совершает простые действия. Речевое развитие на уровне голосовых реакций на эмоциональном уровне. Слов нет, обозначений нет. Реакция на осмотр адекватная. Фенотипические особенности: высокий лоб, специфический рост волос, гипоплазия надбровных дуг, монголоидный разрез глаз, выраженная периорбитальная полнота, фестончатый неровный край радужной оболочки, гипоплазия ноздрей, тонкая верхняя губа, маленькая нижняя челюсть, редкие и широко расставленные зубы. Взгляд фиксирует, за предметами следит выборочно. Расходящееся альтернирующее косоглазие. Конвергенция отсутствует. Реакция зрачков на свет снижена. Жевание ослаблено. Глотание в норме. Голову держит, поворачивается на живот и обратно, других моторных навыков нет. Сгибательно-пронаторная установка предплечий. Сгибательная установка коленных суставов. Мышечный тонус умеренно диффузно снижен с элементами дистонии в конечностях. Гипермобильность в тазобедренных суставах. Симптом «щелчка» слева. Сухожильные рефлексы живые. Элементы атаксии в положении лежа на животе и с опорой на предплечья. При захвате предмета легкая дисметрия. Опоры нет. Рефлекс с ног на голову не сформирован. Аддукто-варусная установка стоп при соприкосновении стоп с опорой. Сухожильные рефлексы с рук и ног без патологии.
При осмотре офтальмолога выявлена гипоплазия радужки в области дилататора и сфинктера, более выраженная в прикорневой зоне. Зрачковая пигментная кайма не сформирована, гипоплазия макулярной области. Данные электроретинографии в пределах нормы, рефракция миопическая. При исследовании зрительных вызванных потенциалов данных, указывающих на органическое поражение зрительных проводящих путей, не получено.
Магнитно-резонансная томография головного мозга: визуализируются зоны измененного сигнала в Т2- и FLAIR-режимах перивентрикулярно у передних и задних рогов боковых желудочков, признаки незрелости мозговой ткани. Умеренное расширение большой и ретроцеребеллярной цистерн и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности головного мозга, нерезко выраженная гипоплазия мозжечка. Сильвиевы борозды углублены.
Электрокардиография: ритм синусовый со склонностью к тахиаритмии. Частота сердечных сокращений 122–133 уд / мин. Укорочение интервала PQ по типу синдрома Clerk–Levy–Critesco. Синдром ранней реполяризации желудочков.
Эхокардиография: открытое овальное окно размером 3 мм с лево-правым сбросом. Диагональные трабекулы в левом желудочке.
УЗИ брюшной полости и почек: выявлены признаки гепатомегалии, реактивного изменения поджелудочной железы. Увеличение объема почек, утолщение и диффузные изменения почечной паренхимы. Утолщение и УЗ-изменения стенок собирательной системы почек. Кальцинаты в медуллярном слое паринхимы левой почки. Расширение верхней группы чашечек левой почки.
Рентгенография шейного отдела позвоночника: признаки нестабильности в краниоцервикальном сочленении и на уровне С3–С6.
Электроэнцефалография: эпилептиформной и патологической очаговой активности не выявлено.
Биохимический анализ крови: кальций общий от 2,77 до 2,5 ммоль / л (норма 2,02–2,60), фосфор 1,85 ммоль / л (норма 1,30–2,26), креатинфосфокиназа 184 Ед / л (норма до 190), лактатдегидрогеназа 516 Ед / л (норма до 450). Уровень паратгормона несколько повышен до 66,2 пг / мл (норма 16–62), уровень тиреотропного гормона 10 Ед / л (норма 9–61). Кариотип нормальный мужской – 46 ХY.
При проведении секвенирования экзома с одномоментным анализом мутаций в 6300 генах, ответственных за возникновение известных к настоящему времени наследственных заболеваний и синдромов, выявлена ранее не описанная мутация в 18‑м экзоне гена ITPR1 в гетерозиготном состоянии с.1865Т˃С (p.Leu622Pro), приводящая к замене аминокислотной последовательности во 2‑м моделирующем домене белка. При проведении секвенирования по Сэнгеру наличие мутации у пробанда подтверждено, у его родителей мутации не выявлено. Мутация не обнаружена в контрольных выборках, включающих 1000 геномов (Exome Sequencing Project или ExAC). Полученные результаты свидетельствуют в пользу ее патогенности и возникновения de novo.
К настоящему времени опубликовано лишь несколько работ, посвященных клинико-генетическим характеристикам заболеваний и синдромов, обусловленных мутациями в гене ITRP1, причем у большинства описанных в литературе пациентов клинические проявления соответствуют врожденной непрогрессирующей СЦА29 и СЦА15, манифестирующей во взрослом возрасте. Необходимо отметить, что у всех аллельных вариантов имеются общие особенности фенотипа в виде симптомов мозжечковой атаксии, мышечной гипотонии и признаков гипотрофии полушарий головного мозга или червя мозжечка, выявляемой при проведении магнитно-резонансной томографии.
Наибольшее сходство клинических проявлений отмечено у больных с 2 доброкачественными вариантами СЦА15 и СЦА29, которые отличаются лишь возрастом манифестации и возможностью возникновения нерезко выраженных когнитивных расстройств (при СЦА29 с ранним началом). Однако в последние годы стали появляться работы, свидетельствующие в пользу большей вариабельности клинического полиморфизма как СЦА, так и СГ, обусловленных мутациями в гене ITRP1. Это касается прежде всего степени выраженности гипоплазии мозжечка, координаторных нарушений и дизартрии – от незначительных признаков до явных симптомов понтоцеребеллярной гипоплазии. Типичные клинические проявления СГ достаточно специфичны, но также достаточно полиморфны.
Это проявляется различной степенью выраженности симптомов СЦА, задержки темпов раннего моторного и психоречевого развития, а также признаков аниридии. Показано, что степень выраженности патологии радужки широко варьирует от формирования фестончатого края до выраженной гипоплазии, приводящей к снижению зрения, в связи с чем больные на долгое время становятся пациентами офтальмолога, а к неврологу обращаются, когда задержка темпов моторного и психоречевого развития становится значительной.
К настоящему времени не установлено четкой корреляции между особенностями клинических проявлений СГ и локализацией мутаций в гене ITRP1, что объясняется малочисленностью группы описанных больных. Исследование, проведенное в 2017 г. T. van Dijk и cоавт., показало, что большинство гетерозиготных мутаций в гене, приводящих к возникновению СГ с аутосомно-доминантным типом наследования, локализованы в трансмембранном домене, в то время как гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации у больных с аутосомно-рецессивным типом наследования чаще обнаруживаются в модулирующем домене. В противоположность этому у описанного нами пациента с СГ гетерозиготная мутация в гене ITRP1 нарушала аминокислотную последовательность модулирующего домена. Высказывается предположение о том, что все гетерозиготные мутации в гене ITRP1, приводящие к СГ, имеют доминантно-негативный эффект, нарушающий клеточный гомеостаз кальция. По мнению ряда авторов, гипоплазия радужки, которая является специфическим признаком СГ, вероятнее всего, встречается при мутациях в гене, приводящих или к полной потере активности белка, или к структурно-специфичным нарушениям мультимерных взаимодействий во внутриклеточном кальциевом канале. Безусловно, описание особенностей клинических проявлений при вновь выявленных мутациях может быть использовано при прогнозировании тяжести течения СГ.
Источник: Синдром Гиллеспи, обусловленный ранее не описанной мутацией в гене ITPR1
Шаркова И.В., Акимова И.А., Хлебникова О.В., Дадали Е.Л.
Российский журнал детской неврологии том 14 (1), 2019
Метки: генетика, научные исследования
25.03.2021