Нарушения кишечной микробиоты у детей, рожденных путем кесарева сечения
Специалисты ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ и ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ представили обзор научной литературы, посвященной изучению краткосрочных и долгосрочных последствий операции кесарева сечения (КС) для здоровья ребенка.
Дети, рожденные путем КС, испытывают влияние различных физических, гормональных, бактериальных и медицинских воздействий в интранатальном и раннем постнатальном периоде. Они нередко подвергаются воздействию антибактериальных препаратов как до рождения, так и после. Во время КС отсутствуют воздействия механических сил и гормонов стресса, которые наблюдаются при естественных родах и дают важные сигналы ребенку для его подготовки и приспособления к внеутробной жизни. У младенцев, рожденных путем КС, отсутствие необходимых триггеров во время рождения может дополнительно усугубляться более короткой беременностью, связанной с плановым КС ранее 40 нед.
Не менее опасны и неблагоприятные отдаленные последствия КС. Различные исследования выявляют связь между рождением путем КС и многочисленной патологией: желудочно-кишечными болезнями, ожирением, повышением артериального давления, метаболическим синдромом, астмой, инфекциями дыхательных путей, изменениями функции печени, аутоиммунными заболеваниями, сахарным диабетом 1-го типа и неврологическими проблемами.
Значимым механизмом формирования неблагоприятных последствий КС может быть изначально нарушенное становление микробиома у ребенка вследствие рождения путем КС. Самый густонаселенный микроорганизмами орган у человека — желудочно-кишечный тракт. У взрослого человека обитает около 100 трлн кишечных бактерий, которые превосходят количество соматических клеток в соотношении 1,3:1. Кишечный микробиом обладает огромным разнообразием, включая более 1000 различных видов и около 160 видов на образец кала. Кишечный микробиом содержит примерно в 25 раз больше генов, чем геном человека. Человеческий микробиом стал предметом особого интереса, и за последние два десятилетия многочисленные исследования показали его влияние как на наше настоящее здоровье, так и на формирование будущего здоровья у детей.
Нарушение микробного баланса может вызывать широкий спектр иммуноопосредованных нарушений: воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о влиянии микробиоты кишечника на поведение, связанное со стрессом, включая тревогу и депрессию, а также на развитие психоневрологических расстройств. Учитывая, что микробиота кишечника имеет большое значение в развитии метаболизма и иммунной системы детей, в настоящее время растет доказательство важности правильного становления ранней микробиоты кишечника для формирования здоровья ребенка в будущем.
К настоящему времени известно, что внутриматочная среда нестерильна. Микробная ДНК обнаруживается в плаценте, околоплодных водах и меконии. Однако количество микроорганизмов, полученных ребенком внутриматочно, невелико и, по-видимому, обнаруженные бактерии нежизнеспособны для создания микробиоты кишечника ребенка. Кроме того, важные для первоначального заселения кишечника бактерии (лакто- и бифидобактерии) в пренатальных нишах встречаются редко. В связи с этим большую важность для становления кишечного микробиоценоза приобретает вертикальная передача микрофлоры от матери ребенку в процессе родов.
Состав бактерий, с которыми первоначально сталкивается младенец, родившийся естественным путем, сильно отличается от такового при КС. При этом ситуация еще может ухудшаться более частым применением антибиотиков при КС. Дети, рожденные естественным путем, преимущественно получают бактерии из влагалища и перианальной зоны матери. При КС дети заселяются преимущественно бактериями материнской кожи и окружающей среды больницы.
Авторы обращают внимание на общее снижение разнообразия кишечного микробиома и на меньшее количество Bacteroides у детей, родившихся путем КС. Также в подавляющем большинстве исследований было обнаружено доминирование и значительно большее разнообразие Actinobacteria, таких как Bifidobacteria, у детей, рожденных естественным путем, и лишь единичные исследования не смогли это продемонстрировать.
Противоречивые результаты получены в отношении количества Lactobacillus и Enterobacteriaceae при разных способах родоразрешения. Имеются работы, показавшие, что у детей, родившихся через естественные родовые пути, большее количество Lactobacillus, Pectobacterium и Prevotella по сравнению с детьми, родившимися с помощью КС. Многими авторами обнаружено, что Lactobacillus значительно чаще встречаются при родоразрешении через естественные родовые пути. Однако есть работы, в которых не удалось установить зависимость состава Firmicutes (таких как Clostridium perfringens, Enterococcus- и Lactobacillus-подобных бактерий) от способа родоразрешения. Напротив, когортное исследование новорожденных, проведенное в 3 европейских странах, а также в Индии, подтвердило высокую распространенность Clostridia у детей, рожденных путем КС, по сравнению с родившимися естественным путем. В работе японских авторов также обнаружено, что дети, рожденные с помощью КС, имеют значительно более высокое носительство альфа-токсигенных Clostridium perfringens, а кишечное представительство группы B. fragilis и бифидобактерий у них снижено. При этом обращается внимание, что эти изменения проявляются не ранее чем через 1 нед после рождения.
- Akagawa и соавт. продемонстрировали большее количество Bacteroidesи Enterobacterialesу детей после рождения через естественные родовые пути, в то время как у детей после КС преобладали Streptococcus. Стрептококки в основном относятся к микрофлоре кожи, носовой и ротовой полости, что подтверждает факт формирования микробиоты кишечника детей, рожденных путем КС, из этих локусов тела и из больничной среды.
При изучении взаимосвязи кишечной микробиоты со способом родоразрешения важно учитывать возраст ребенка, так как различия могут недостаточно проявляться на мекониевой стадии, но становятся более заметными впоследствии. В то же время в одном из исследований авторы описали различия микробиоты мекония в зависимости от способа родоразрешения, которые заключались в более редком выявлении бактерий рода Lactobacillus (особенно подгруппы L. gasseri) у детей, рожденных путем КС.
В настоящее время точно не известно, как долго сохраняются изменения микробиоты кишечника после КС, но есть свидетельства о том, что, возможно, они могут сохраняться и до взрослой жизни. Так, в некоторых работах обнаружили дисбаланс микрофлоры, связанный с КС, у 6-месячных младенцев. В других исследованиях обращалось внимание на недостаточное количество Bacteroides в течение первого года жизни у младенцев, рожденных путем КС. Более низкое общее микробное разнообразие у детей после КС отмечалось в течение первых 2 лет жизни. Ряд авторов свидетельствуют, что различия в кишечной микробиоте постепенно исчезают к 3 годам, в то время как в других работах выявлено персистирование нарушений микробиоты до 7 лет. А японские авторы обнаружили, что как у младенцев, так и у молодых взрослых субъектов в группе КС наблюдается значительно более низкая частота носительства B. fragilis и L. sakei по сравнению с группой родившихся естественным путем.
По-видимому, достаточно длительные изменения ранней микрофлоры кишечника у детей, рожденных путем КС, могут вносить свою отрицательную роль в развитие ряда заболеваний в будущем. Известно, что бактерии участвуют в созревании и регуляции иммунной системы, влияя на уровень естественных киллеров, популяцию Т-лимфоцитов, секрецию IgA и синтез провоспалительных цитокинов. Например, B. fragilis имеет значимое воздействие на иммунную систему, и ее низкое представительство в микробиоте детей после КС может неблагоприятно сказываться на формирование иммунной защиты. Виды Bifidobacterium способны предотвращать некротизирующий энтероколит, участвовать в регуляции массы тела младенцев, а Lactobacillus уменьшают гиперреактивность дыхательных путей, ограничивая присутствие воспалительных клеток в перибронхиальной ткани. У детей, рожденных путем КС, в совокупности отмечены отложенная колонизация бактерий типа Bacteroides, низкое бактериальное разнообразие и снижение ответов Th1 в течение первых 2 лет жизни, что может иметь связь с повышенным риском развития аллергических заболеваний.
Снижение видового состава микроорганизмов приводит к изменению содержания метаболитов в сыворотке и стуле у младенцев после КС. Дети, рожденные путем КС, имеют значительно более низкий уровень короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях и, следовательно, более высокий pH стула, что связано с более низким содержанием B. fragilis, лактобацилл и бифидобактерий, которые вырабатывают короткоцепочечные жирные кислоты и поддерживают более низкий уровень pH в кишечнике, что в конечном итоге сдерживает рост условно-патогенных микроорганизмов, в том числе токсигенных C. рerfringens. Таким образом, нарушение становления кишечной микрофлоры у детей, рожденных путем КС, может приводить к повышенному риску кишечных инфекций. Также отмечены относительно более низкие уровни пропионата в кале у младенцев и у молодых взрослых субъектов, рожденных путем КС, что может быть связано со снижением распространенности Bacteroides, которые продуцируют пропионат. Интересно, что и бактероиды, и пропионат были вовлечены в отдельных исследованиях в риск развития ожирения.
В настоящее время широко известна концепция существования оси «кишечник-мозг», т.е. двунаправленного канала коммуникаций между центральной нервной системой и кишечником. Этот комплекс коммуникаций обеспечивает как координацию желудочно-кишечных функций, так и обратное влияние последних на центральную нервную систему. Микробиота кишечника в настоящее время рассматривается как неотъемлемый участник этих связей, влияющий на обе системы.
Учитывая значимое влияние ранней микробиоты на здоровье будущего поколения, обсуждаются различные технологии, которые могли бы нивелировать неблагоприятные эффекты КС на микробиоту кишечника младенцев. Одним из предложенных методов является вагинальный посев, который рассматривается как потенциальный способ колонизировать младенцев микрофлорой, которую они получили бы при вагинальных родах. Вагинальный посев предполагает обеспечение контакта новорожденного с материнской вагинальной микробиотой сразу после рождения. Для этого может использоваться накожное нанесение марли, предварительно инкубированной во влагалище матери, или пероральное введение материнской микробиоты, полученной перед рождением ребенка. Эффективность влагалищного посева еще недостаточно изучена, и высказываются опасения в отношении возможности ятрогенного инфицирования ребенка, поэтому применение данного метода требует исключения заражения ребенка инфекциями, передающимися интранатально (стрептококком группы В, вирусом простого герпеса и др.).
Альтернативным способом улучшения микробиома кишечника новорожденных после КС может стать организация правильного вскармливания. Питание новорожденных и детей грудного возраста является крайне важным фактором, влияющим на микробиоту, а прекращение грудного вскармливания вносит вклад в наиболее фундаментальный сдвиг в составе бактерий.
В женском молоке насчитывается более 200 различных видов бактерий с большими индивидуальными вариациями, при этом в 1 л молока содержится 109 микроорганизмов. В период грудного вскармливания кишечник ребенка колонизируется представителями Actinobacteria и Firmicutes. Актинобактерии представлены в основном Bifidobacterium: B. breve, B. longum, B. dentium, B. infantis и B. pseudoca-tenulatum; к основным лактобациллам относятся L. fer-mentum, L. gasseri, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. salivarius, L. lactis и L. reuteri. В образцах грудного молока из Германии и у австрийских матерей лактобактерии обнаруживались чаще, чем бифидобактерии, при этом одним из наиболее распространенных видов являлась L. fermentum. Помимо бактерий, грудное молоко характеризуется уникальным составом олигосахаридов, а также многими антимикробными факторами, такими как лизоцим, лактоферрин, секреторный иммуноглобулин А, которые обеспечивают дополнительную селекцию кишечного микробиома младенцев.
Насколько грудное вскармливание может исправить микробный дисбаланс после КС, точно неизвестно. С одной стороны, обнаружено, что в возрасте 1 мес дети, рожденные вагинальным путем, все еще имеют более высокую долю Bacteroides независимо от типа кормления. С другой стороны, показано, что даже неполное кормление грудным молоком уменьшает выраженность дисбиотических изменений кишечника у новорожденных. Однако авторы еще одной работы обращают внимание на то, что, в отличие от исключительно грудного вскармливания, введение смеси приводит к сохранению изменений микробиома в возрасте 6 нед, что, с точки зрения исследователей, предлагает новые доказательства в поддержку принципов инициативы Всемирной организации здравоохранения и необходимости применения докорма детскими молочными смесями исключительно по медицинским показаниям.
Возможным и потенциально эффективным способом улучшения микробиоты кишечника ребенка после КС является использование добавок пребиотиков и пробиотиков, что особенно актуально при искусственном вскармливании. Пребиотики определяются как неперевариваемые пищевые вещества, приносящие пользу макроорганизму, способствуя росту полезных кишечных бактерий. Пребиотики включают олигосахариды, пищевые волокна и другие неперевариваемые углеводы.
В настоящее время многие молочные смеси дополняются пребиотиками, такими как короткоцепочечные галакто-олигосахариды и длинноцепочечные фруктоолигосахариды, которые увеличивают общее представительство Bifidobacterium в микробиоме младенцев и, подобно грудному молоку, способствуют преобладанию лактата и короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике. Существуют многообещающие результаты исследований, в которых отмечено увеличение мягкости стула, улучшение состава микробиоты кишечника, усиление иммунной защиты, снижение частоты кишечных и респираторных инфекций при использовании молочных смесей с пребиотиками.
Положительные эффекты применения пробиотиков включают: а) улучшение состава кишечной микрофлоры; б) сохранение его устойчивости; в) конкуренцию с патогенами за питательные вещества и адгезию; г) укрепление барьера слизистой оболочки кишечника; д) противовоспалительное действие; е) модуляцию иммунной системы.
Изучают эффекты различных добавок пробиотиков для детей первого года жизни: Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve Bb12, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus fermentum.
Учитывая синергизм благоприятного влияния пребиотиков и пробиотиков, они названы синбиотиками, и применение их в комбинации будет увеличивать выживаемость полезных бактерий, улучшать состояние микробиоты и функций желудочно-кишечного тракта. Так, наличие в детских молочных смесях комбинации олигосахаридов и L. fermentum будет усиливать положительные эффекты обеих добавок.
Конечно, к настоящему времени еще далеко не все вопросы, касающиеся особенностей становления микробиоты младенцев, рожденных путем КС, раскрыты. Еще недостаточно данных о выборе оптимальных пре- и пробиотиков, их дозы и продолжительности применения. Требуется больше исследований, направленных на изучение формирования будущего здоровья новорожденных, в том числе их когнитивных функций, частоты атопических и воспалительных реакций, особенностей иммунитета в зависимости от выраженности раннего дисбиоза кишечника и методов его коррекции.
Естественными и наилучшими факторами для развития ребенка являются рождение через естественные родовые пути и последующее грудное вскармливание, которые в самом раннем возрасте обеспечивают формирование оптимального микробиома. Важность именно этого раннего периода формирования здоровья подчеркивается широко известной концепцией «первых 1000 дней» — периода от зачатия до 2 лет. Первые 1000 дней представляют собой уникальное окно чувствительности, в котором окружающая среда во всех ее формах создает отметки в геноме, программируя здоровье и будущий риск заболеваний человека на всю жизнь. Следовательно, понимание, как формируется кишечное микробное сообщество, в это время имеет большое значение. И именно первые 1000 дней жизни могут представлять собой окно возможностей для использования эффективных интервенций, направленных на улучшение состояния здоровья детей в будущем.
Улучшение кишечной микробиоты детей, родившихся путем КС, — очень важная стратегия, которая будет определять формирование будущего здоровья ребенка. Безусловно, всеми мерами необходимо поддерживать исключительно грудное вскармливание в этой группе младенцев. К сожалению, по ряду причин грудное вскармливание не всегда возможно, и в этих случаях, как показывают научные исследования, приоритет будет иметь применение детских питательных смесей с синбиотиками.
Источник:
Метки: микробиота, научные исследования, нутрициология
27.07.2021