Заболевания, ассоциированные с мутациями в гене филамина А (FLNA)
Ген FLNA, расположенный в сегменте Xq28, кодирует филамин А, который представляет собой актинсвязывающий белок цитоскелета, участвующий в миграции нейронов, развитии сердечно-сосудистой системы и поддержании целостности соединительной ткани. Молекула филамина А состоит из 24 иммуноглобулиноподобных доменов, которым предшествует N-концевой актинсвязывающий домен. Филамин А стабилизирует кортикальные трехмерные сети F-актина и связывает их с клеточными мембранами, тем самым обеспечивая целостность мембран и защиту клеток от механического стресса . Таким образом, филамин А выполняет важные каркасные функции и интегрирует множественные клеточные взаимодействия во время эмбрионального развития, а также влияет на процессы клеточной миграции. Кроме того, филамин А необходим для активации Т-лимфоцитов, играет роль в выработке интерлейкина-2 и воспалительном сигнальном пути.
Авторами представлен обзор литературы, посвященный заболеваниям, ассоциированным с мутациями в гене FLNA, кодирующем филамин А – белок цитоскелета с полиморфными функциями. Приведенная в обзоре информация будет полезна клиническим генетикам, специалистам в области редких (орфанных) заболеваний, педиатрам, неонатологам, неврологам, эпилептологам, пульмонологам, хирургам, кардиологам для своевременной диагностики и улучшения оказания медицинской помощи пациентам, требующим мультидисциплинарного подхода.
Неврологическая патология
Мутации с потерей функции гена FLNA ассоциированы с Х-сцепленной доминантно наследуемой формой перивентрикулярной нодулярной гетеротопии, в основном наблюдаемой у лиц женского пола. Перивентрикулярная нодулярная (узловая) гетеротопия – это порок развития головного мозга, обусловленный нарушением нейрональной миграции и характеризующийся образованием узлов серого вещества вдоль боковых желудочков, хорошо визуализируемых при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Миграция нейронов нарушается в ранний период развития фетального мозга между 6-й и 24-й неделями гестации. У гетерозиготных пациентов дефектная инициация миграции морфологически нормальных нейронов приводит к их накоплению вдоль стенок обоих боковых желудочков и часто сопровождается эпилептическими приступами. В исследуемых семьях, члены которых имели мутации в гене FLNA, наблюдалось большее число лиц женского пола, а также большое число выкидышей, что указывает на внутриутробную гибель плодов мужского пола. Однако сообщалось о нескольких пациентах мужского пола с перивентрикулярной нодулярной гетеротопией и гомозиготной мутацией в гене FLNA. Такие пациенты являются носителями либо миссенс-, либо дистальных усеченных мутаций.
В работе Е. Reinstein и соавт. показано, что в некоторых случаях одна и та же генетическая мутация и схожая анатомическая картина перивентрикулярной нодулярной гетеротопии, вероятнее всего, приводят к различным воздействиям на нейрональные сети и, следовательно, к различным когнитивным последствиям у разных носителей. В своей публикации авторы описывают двух пациентов из одной семьи (мать и дочь), у которых была одна и та же мутация в гене FLNA, на МРТ головного мозга были обнаружены множественные билатеральные субэпендимальные гетеротопии серого вещества, но не было установлено ассоциации между распределением узелков и навыками чтения. У матери была диагностирована более тяжелая дислексия (диссоциация фонологической обработки, дефицит скорости и беглости чтения) по сравнению с дочерью, имевшей ту же мутацию. Данное клиническое наблюдение подчеркивает неопределенность использования степени гетеротопии или варианта генетической мутации гена FLNA для прогнозирования поведенческого профиля . В то же время ранее было показано, что пациенты с более распространенными узлами имеют более высокую когнитивную дисфункцию, чем пациенты с ограниченными узлами.
Патология сердечно-сосудистой системы
У пациентов с мутациями в гене FLNA наиболее часто описывались пороки митрального и аортального клапанов, открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок. Кроме того, сообщалось о наличии двустворчатого клапана аорты, дилатации корня аорты, сосудистых аневризм . Большинству пациентов с открытым артериальным протоком требовалась хирургическая коррекция протока, особенно пациентам с сочетанным поражением легких и ранней манифестацией респираторной патологии. В то время как открытый артериальный проток обычно своевременно диагностируется и лечится, дисплазия клапанов сердца и реже дилатация аорты могут длительно протекать бессимптомно, но все же прогрессировать, приводя к тяжелой сердечной недостаточности. Мутации в гене FLNA могут быть ассоциированы с пролапсом митрального клапана, в том числе с миксоматозной дегенерацией митральных створок . Кроме того, описано сочетание мутации в гене FLNA и Х-сцепленной миксоматозной клапанной дистрофии сердца. Высокая доля сердечно-сосудистой патологии у пациентов с мутациями в гене FLNA подчеркивает важность раннего и регулярного кардиологического обследования даже у бессимптомных носителей мутаций.
Заключение.
Таким образом, подозрения на мутации в гене FLNA могут возникать у пациентов, преимущественно женского пола, с перивентрикулярной нодулярной гетеротопией, нуждающихся в хирургическом вмешательстве (лобарная эмфизема, трахео-, бронхомаляция), и интерстициальными заболеваниями легких, врожденными пороками и малыми аномалиями развития сердца (изолированно или в сочетании). Данные пациенты являются кандидатами на генетическое обследование. Респираторная патология при мутациях гена FLNA часто сопровождается кислородозависимостью, в том числе в домашних условиях, в связи с чем важными представляются организация длительной домашней кислородотерапии, обучение ее принципам родителей, опекунов больных детей. Пациенты с прогрессирующей дыхательной недостаточностью могут нуждаться в трансплантации легких. Легочная гипертензия у больных может иметь многофакторный генез.
Пациенты с заболеваниями, ассоциированными с мутациями в гене FLNA, нуждаются в мультидисциплинарном подходе к ведению и диагностике этиологически взаимосвязанных множественных поражений различных органов и систем
Источник: Жесткова М.А., Мамаева Е.А., Овсянников Д.Ю.
Заболевания, ассоциированные с мутациями в гене филамина А (FLNA).
Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(3):20-26.
Метки: генетика, мутации в гене филамина А, научные исследования, теоретический обзор
20.09.2021