Врожденная мышечная дистрофия Давиньон–Шове, ассоциированная с новой мутацией в гене TRIP4

Сотрудники «Научно-практического центра специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого, «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», ООО «Геномед»  и «Научного центра неврологии» впервые в России представили клинический случай редкой формы врожденной мышечной дистрофии, ассоциированной с гомозиготной мутацией в гене TRIP4.

Врожденные мышечные дистрофии и врожденные миопатии представляют собой гетерогенную группу нервно-мышечных заболеваний, приводящих к гипотонии, прогрессирующей мышечной слабости и дистрофическим или структурным признакам при мышечной биопсии. В большинстве случаев врожденные мышечные дистрофии возникают в результате разрушения мышечных волокон и замещения их соединительной тканью. Мутации в гене TRIP4 в гомозиготном состоянии описаны у пациентов с врожденной мышечной дистрофией, тип Давиньон–Шове (MIM: #617066; ORPHA: 486815) и спинальной мышечной атрофией с врожденными фрактурами костей (MIM: #616866; ORPHA: 486811).

В настоящее время в мире описаны 4 пациента с врожденной мышечной дистрофией Давиньон–Шове. Исторически врожденные мышечные дистрофии и врожденные миопатии были диагностированы на основании характерных клинических особенностей и гистопатологических признаков. Однако с увеличением доступности генетической диагностики стало ясно, что данная группа заболеваний является клинически и генетически чрезвычайно гетерогенной.

Впервые в России представляется клинический случай редкой формы врожденной мышечной дистрофии, ассоциированной с гомозиготной мутацией в гене TRIP4 у пациента с дыхательной недостаточностью, требующей респираторной поддержки, неврологической симптоматикой, мышечной гипотонией, множественными врожденными пороками развития опорно-двигательной системы (контрактуры и деформации).

В отделении реанимации и интенсивной терапии с палатами для новорожденных детей наблюдалась девочка Ф., 2 мес. Больна с рождения. Состояние при рождении тяжелое, обусловлено дыхательной недостаточностью, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения за счет церебральной депрессии. При рождении выявлены множественные врожденные пороки развития опорно-двигательной системы (контрактуры и деформации), артрогрипоз.

После рождения пациент интубирован, начата ИВЛ/SIMV. Со 2-х сут жизни отмечена отрицательная динамика за счет нарастания дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. На 3-и сут ребенок переведен в ОРИТ для дальнейшего наблюдения и лечения. Принимая во внимание анамнез жизни и заболевания ребенка, тяжелое состояние и наличие множественных врожденных пороков развития (МВПР), ребенок был консультирован врачом-генетиком.

Фенотипические особенности: ограничение ротации в правой и левой руке, недоразвитие плечевого пояса, ограничение сгибания рук в локтевых суставах, контрактуры в локтевых, коленных суставах, в тазобедренных суставах. Низко посаженные ушные раковины, арахнодактилия, гипертелоризм, готическое небо, краниостеноз, плагиоцефалия. В области лопатки определяется мягкотканное образование (фибромиома). В период бодрствования ребенок переводится на самостоятельное дыхание, но при засыпании сатурация снижается и параметры ИВЛ ужесточаются.

Заключение: МВПР. Синдром фетальной акинезии. Нейрогенный артрогрипоз. В динамике наблюдения в течение 4 мес в ОРИТ НПЦ состояние остается тяжелым с незначительной положительной динамикой.

В результате проведенного полноэкзомного секвенирования выявлен ранее не описанный патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гене TRIP4 в гомозиготном состоянии, приводящий к остановке синтеза полнофункционального белка (chr15:64686179, c.136C > T, p.Arg46Ter, 2 экзон, NM_016213.4). Мутация в гене TRIP4 была валидирована методом секвенирования по Сэнгеру у ребенка и исследовано ее происхождение. Мать и отец девочки являются носителями гетерозиготного варианта в гене TRIP4. На основании результатов генетического исследования ребенку выставлен диагноз врожденной мышечной дистрофии, тип Давиньон–Шове, ассоциированной с de novo мутацией в гене TRIP4 (MIM: #617066; ORPHA: 486815).

Ребенок умер в возрасте 6 мес вследствие полиорганной недостаточности. По данным проведенной световой микроскопии поперечно-полосатой скелетной мышечной ткани (диафрагма) и спинного мозга (парафиновые срезы: окраска гематоксилином и эозином, по Ван Гизону, PAS) выявлены выраженные признаки центральноядерной врожденной миопатии, диффузный отек участка спинного мозга на фоне расстройства гемоциркуляции.

Заключение

Представленный клинический случай наблюдения пациента с новой формой врожденного нервно-мышечного заболевания, необходим что бы обратить внимание генетиков и неврологов при диагностике редких врожденных форм мышечной слабости с ранней дыхательной недостаточностью. Исследование, выполненное Davignon L. et al. (2016) и данное наблюдение расширяют гистологический, клинический и молекулярный спектр врожденных нервно-мышечных заболеваний.

Выявление генетической причины описанной редкой формы нервно-мышечного заболевания может быть полезно не только с целью определения тактики медицинского сопровождения пациента и медико-генетического консультирования семьи, но и в качестве модельной парадигмы для изучения новых факторов и механизмов, которые контролируют массу скелетных мышц и их физиологию.

Источник: Врожденная мышечная дистрофия Давиньон–Шове, ассоциированная с новой мутацией в гене TRIP4. Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Шорина М.Ю.,  Деменьшин И.Ф., Прокопьев Г.Г., Канивец И.В., Сухоруков В.С., Ануфриев П.Л., Баранич Т.И., Козина А.А., Притыко А.Г. Сборник тезисов XXIII конгресса педиатров России с международным участием «актуальные проблемы педиатрии».

Метки: клинический случай, клиническое исследование, мышечная дистрофия, неонатология

09.06.2022